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Ribosomen

Neue Wege zu neuen Antibiotika

24.02.2016
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Von Hannelore Gießen, Rehovot / Um dem Problem zunehmender Antibiotika-Resistenzen zu begegnen, beschreitet die Nobelpreisträgerin Professor Dr. Ada Yonath neue Wege. Sie sieht einen Ansatz in Wirkstoffen, die am Bakterienribosom angreifen.

»Wenn wir keine Lösungen für das Problem der Antibiotika-Resistenz finden, werden immer mehr Menschen jung sterben«, mahnte Yonath bei einer Presse­konferenz im Weizmann-Institut in Rehovot in Israel. Die Strukturchemikerin forscht dort über das Ribosom von Bakterien. Etwa die Hälfte der heute verfügbaren Antibiotika binde zuerst an das Ribosom in der Bakterienzelle, so Yonath. Sie blockieren oder verstopfen gezielt die Ribosomen von Bakterien, aber nicht die von Menschen oder Tieren.

 

Nobelpreis-würdige Forschung

 

Ribosomen erfüllen in der Zelle eine wichtige Funktion. An ihnen werden entsprechend der Basensequenz der DNA Proteine hergestellt. Yonath gelang es 2001, Aufbau und Struktur dieser Eiweißfabriken aufzuklären. Ihre Forschung gab Aufschluss darüber, an welchen Stellen des Ribosoms Antibiotika binden und wie sie dort wirken: Makrolide wie Erythromycin, Clarithromycin oder Roxithromycin blockieren den Ausgangstunnel des Ribosoms, sodass es dort zu einem Stau aus kurzen Proteinketten kommt. Tetra­cycline und Chloramphenicol stören die Arbeit der transfer-RNA, die Aminosäuren zum Ribosom befördert. Clindamycin greift erst am Ende des Proteinaufbaus ein, indem es die Verknüpfung zwischen den einzelnen Aminosäuren verhindert. Yonaths röntgenkristallografischer Blick ins Ribosom wurde 2009 mit dem Chemie-Nobelpreis geehrt.

 

Bakterielle Ribosomen sind aus anderen Untereinheiten aufgebaut als menschliche. Diese kleinen Unterschiede in Größe und Form reichen aus, damit Antibiotika die Proteinsynthese in den Mikroorganismen hemmen, aber nicht im Menschen. Doch Yonath gibt zu bedenken: Gerade weil die Unterschiede zwischen den Ribosomen klein sind, ist die Gefahr groß, dass Antibiotika ihre Wirksamkeit verlieren. »Schon eine einzige mutierte Aminosäure im Ausgangstunnel des Ribosoms genügt, um die Bindung von Erythromycin zu verhindern.« Auch Line­zolid, eines der neueren synthetischen Antibiotika aus der Klasse der Oxazolidinone, für das zuvor kein Resistenzmechanismus bekannt war, wirkte schon wenige Jahre nach der Markteinführung gegen manche Stämme von Staphylococcus aureus nicht mehr.

 

Heute forscht Yonath daran, wie Antibiotika im Detail funktionieren. Ihre Gruppe hat den Wirkmechanismus von mehr als zwanzig Antibiotika aufgeklärt. »Nur über ein vertieftes Verständnis der Wirkungsweise lassen sich bessere Antibiotika entwickeln, die selektiver arbeiten und gegen die Bakterien weniger schnell resistent werden«, erläuterte die Chemikerin. Antibiotika, die gezielt gegen nur eine Bakterienart wirken, wären nicht nur wirksamer, sie würden auch die menschliche Darmflora verschonen.

 

Neue Substanzen in der Pipeline

 

Yonaths Team publizierte seine Forschungsergebnisse über die Eigenschaften von S. aureus, aber auch anderer Bakterien wie Escherichia coli und Thermus thermophilus im Herbst vergangenen Jahres im Fachjournal »PNAS« (DOI: 10.1073/pnas. 1517952112). Der detaillierte Vergleich der unterschiedlichen Ribosomen bietet Ansatzpunkte für neue Substanzen, die speziell S. aureus ausschalten, ohne andere Keime zu beeinträchtigen. Vielversprechende Kandidaten sind demzufolge die semi­synthetischen Pleuromutilin-Derivate BC-3205 und Lefamulin. Mit letzterer Substanz steht der Beginn einer Phase-III-Studie in der Indika­tion ambulant erworbene Lungenentzündung kurz bevor. /

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