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Pharmakon

Orale Antidiabetika in der Entwicklung

30.04.2013
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Von Daniel Flesch und Manfred Schubert-Zsilavecz / Die Forschungs-Pipelines sind prall gefüllt mit potenziellen oralen Antidiabetika. Einen Schwerpunkt bilden neben SGLT-2- und DPP-IV-Inhibitoren auch GPR40-Agonisten oder Glucokinase-Aktivatoren. Des Weiteren befindet sich mit Aleglitazar ein dualer PPARα/γ- Agonist in Phase III der klinischen Entwicklung. Ein Auszug aus der aktuellen »Pharmakon«-Ausgabe 3/2013 »Orale Antidiabetika«.

Die Behandlung des Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) hat sich in den vergangenen Jahrzehnten stark gewandelt. Mit Metformin, den Sulfonylharnstoffen, ?-Glucosidase-Inhibitoren sowie neueren Therapieoptionen wie den DPP-4-Inhibitoren stehen aktuell mehrere Wirkstoffklassen zur peroralen, anti­diabetischen Therapie zur Verfügung. Ungeachtet dessen befindet sich eine Reihe von Entwicklungskandidaten in später Phase der klinischen Prüfung.

 

SGLT-2-Inhibitoren

 

Glucose und andere Zucker besitzen als polare Moleküle keine Möglichkeit, lipophile Zellmembranen durch Diffusion zu durchdringen. Um eine Aufnahme in Zellen zu ermöglichen, exprimiert der menschliche Körper eine Reihe von Transportern, wie die GLUT- und SGLT-Familien. SGLT sind eine Klasse vorwiegend gastrointestinal (Subtyp 1) und renal (Subtyp 2) exprimierter Natrium-Glucose-Cotransporter, welche essenzielle Funktionen in der Glucoseaufnahme und -exkretion einnehmen.

Therapeutische Ansätze zielen vor allem auf eine Hemmung der SGLT-2-Isoform. Mit Dapagliflozin wurde erst kürzlich der erste SGLT-2-selektive Inhibitor in der europäischen Union zugelassen. Neben Dapagliflozin befinden sich eine Vielzahl weiterer SGLT-2-Inhibitoren in den Pipelines der pharmazeutischen Industrie, in Phase III aktuell Canagliflozin von Johnson & Johnson, Empagliflozin von Boehringer Ingelheim, sowie Tofogliflozin von Chugai Pharma/Roche.

 

Aus medizinisch-chemischer Sicht sind alle SGLT-2-Hemmer in später Phase der klinischen Entwicklung Derivate der α-D-Glucose, mit einem aromatischen Aglycon an Position 1 des Zuckergrundgerüstes. Dieser Rest ist C-glyco­sidisch gebunden und besitzt in allen Molekülen eine dem Dapagliflozin analoge Grundstruktur. In Canagliflozin ist eine Arylfunktion bioisoster durch ein Thiophen ersetzt und dieses 4-Fluorphenylsubstituiert. Zudem zeigt es Variation im 4-Substituenten, indem Chlor gegen eine Methylgruppe ausgetauscht wurde. Empagliflozin zeichnet sich durch einen Oxolanring aus, welcher eine strukturelle Erweiterung des Ethoxyrestes in Dapagliflozin darstellt. Tofogliflozin ist ein O-Spiroketal, welches ebenfalls die charakteristische Di­arylmethylen-Struktur im Aglycon besitzt. LX4211 unterscheidet sich in einer Methyletherfunktion an Position 6 des Kohlenhydratgerüstes von Dapagliflozin, wodurch die Selektivität von SGLT 2 zu SGLT 1 verloren geht.

 

Canagliflozin erhielt vor Kurzem die Zulassung der amerikanischen Zulassungsbehörde FDA. Canagliflozin zeigte in seinem Patientenkollektiv in Phase III eine Senkung des HbA1c-Wertes um einen Wert von 1,03 Prozent in der höchsten Dosierung (300 mg). Das Körpergewicht sank um durchschnittlich 2,9 kg, was 3,3 Prozent entspricht, der systolische Blutdruck sank um 5,4 mmHg. HDL-Cholesterol stieg signifikant um mehr als 6 Prozent und aufgrund einer geringeren Steigerung der LDL-Werte konnte die LDL/HDL-Ratio leicht gesenkt werden. Für Dapagliflozin wurden in einer Phase-III-Studie mit Therapie-naiven Patienten folgende Kenn­daten ermittelt: HbA1c: -0,82 Prozent, Körpergewicht: -1,7 kg, RR: -4,8 mmHg systolisch. Eine erhöhte Inzidenz für Tumorerkrankungen wurde für diesen Wirkstoff im Gegensatz zu Dapagliflozin nicht dokumentiert. Pharmakodynamisch besitzt Canagliflozin ein gutes Selektivitätsprofil zwischen SGLT 1 und SGLT 2 [413-fach, IC50(SGLT 2) bei 2,2 nM] und eine Bioverfügbarkeit von 85 Prozent im Tiermodell. In einer Studie mit Typ-2-Diabetikern erreichte der Wirkstoff die maximale Plasmakonzentration nach drei bis vier Stunden und hatte eine Halbwertszeit von zwölf bis 15 Stunden. /

 

Den vollständigen Beitrag lesen Sie in der »Pharmakon«-Ausgabe 03/2013.

Pharmakon – Zeitschrift der DPhG

Orale Antidiabetika sind der Themenschwerpunkt der kommenden Ausgabe von »Pharmakon«, der Zeitschrift für Mitglieder der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft (DPhG). Sie enthält neben dem hier vorgestellten Beitrag von Daniel Flesch und Professor Dr. Manfred Schubert-Zsilavecz unter anderem Artikel zur Pharmakogenetik, Pharmakogenomik, Interaktionen sowie zur Ernährungsberatung. »Pharmakon« erscheint sechsmal jährlich. Jede Ausgabe hat einen inhaltlichen Schwerpunkt, der in mehreren Beiträgen aus unterschiedlichen Perspektiven aufbereitet wird. Ein kostenloses Abonnement ist in der DPhG-Mitgliedschaft inbegriffen. Die Zeitschrift ist auch als Einzelbezug erhältlich. Weitere Informationen finden Interessierte auf .

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