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ZL-Reihenuntersuchung

Schnell freisetzende Citalopram-20-mg-Filmtabletten im Vergleich

22.06.2009
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PZ-Originalia

In der Rubrik Originalia werden wissenschaftliche Untersuchungen und Studien veröffentlicht. Eingereichte Beiträge sollten in der Regel den Umfang von zwei Druckseiten nicht überschreiten und per E-Mail geschickt werden. Die PZ behält sich vor, eingereichte Manuskripte abzulehnen. Die veröffentlichten Beiträge geben nicht grundsätzlich die Meinung der Redaktion wieder.

Der Wirkstoff wird zur Therapie von Depressionen und zur Behandlung von Angst-, Zwangs- und Panikstörungen eingesetzt. Wie bei allen anderen Antidepressiva auch, tritt die stimmungsaufhellende Wirkung nicht sofort, sondern erst nach drei bis sechs Wochen andauernder Behandlung ein. Citalopram wurde 2003 aus dem Patentschutz entlassen, seither sind zahlreiche Generika auf dem Markt erhältlich.

 

Wirkmechanismus

 

Die antidepressive Wirkung von Citalopram beruht auf einer selektiven Hemmung der Wiederaufnahme des Neurotransmitters Serotonin in das präsynaptische Neuron. Dadurch erhöht sich die Konzentration von Serotonin im synaptischen Spalt, was dessen Wirkung steigert. Die Blockade der Serotonin-Wiederaufnahme wird durch Wechselwirkung von Citalopram mit dem Serotonin-Transportprotein (SERT) erreicht und erfolgt stereoselektiv. Das (S)-konfigurierte Enantiomer bindet dabei 40-mal stärker an das Protein als das  (R)-Enantiomere. (R)-Citalopram ist deshalb auch nicht antidepressiv wirksam (1). Es befindet sich nur ein Präparat auf dem Markt, in dem ausschließlich das (S)-konfigurierte Citalopram (»Escitalopram«) vorliegt. In allen hier untersuchten Präparaten wurde das Racemat verwendet. Eine Gewöhnung an die Hemmung der Serotonin-Wiederaufnahme tritt bei einer Langzeitbehandlung nicht auf. Citalopram beeinflusst die Wiederaufnahme von Noradrenalin (NA), Dopamin (DA) und Gammaaminobuttersäure (GABA) nicht oder nur in geringem Maße. Im Gegensatz zu vielen trizyklischen Antidepressiva und einigen neueren SSRI (zum Beispiel Fluoxetin) zeigt Citalopram keine oder nur geringe Affinität zu einer Reihe von Rezeptoren (wie 5-HT1A-und 5-HT2-Rezeptoren, D1-, D2-Rezeptoren, β-Adrenorezeptoren, H1-Rezeptoren, muskarinische cholinerge Rezeptoren, Benzodiazepin- und Opioid-Rezeptoren).

 

Citalopram wird nach oraler Verabreichung rasch resorbiert; maximale Plasmakonzentrationen werden, unabhängig von der Magenfüllung, schon nach zwei bis vier Stunden erreicht. Die orale Bioverfügbarkeit von Citalopram beträgt etwa 80 Prozent (Tabletten). Die Plasmakonzentrationen beim Menschen verhalten sich dosislinear. Im »steady state«, der nach ein bis zwei Wochen erreicht wird, entspricht eine tägliche Dosis von 40 mg einem Plasmaspiegel von ungefähr 300 nM Citalopram. Die Plasmaproteinbindung liegt unter 80 Prozent.

 

Citalopram wird zu Desmethylcitalopram, Didesmethylcitalopram, Citalopram-N-Oxid und einem Propionsäurederivat metabolisiert. Während das Propionsäurederivat unwirksam ist, sind Desmethylcitalopram, Didesmethylcitalopram und Citalopram-N-Oxid auch selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, sie sind jedoch schwächer wirksam als Citalopram. Beim Patienten überwiegt unverändertes Citalopram im Plasma. Die Konzentration von Desmethyl- und Didesmethylcitalopram liegt normalerweise bei 30 bis 50 Prozent resp. 5 bis 10 Prozent der Citalopram-Konzentration. Die Biotransformation von Citalopram zu Desmethylcitalopram wird durch die Isoenzyme CYP2C19 (circa 60 Prozent), CYP3A4 (circa 30 Prozent) und CYP2D6 (circa 10 Prozent) bewirkt.

 

Citalopram wird vor allem über die Leber ausgeschieden (85 Prozent), ein kleiner Anteil über die Nieren (15 Prozent). Die biologische Halbwertszeit beträgt durchschnittlich 33 Stunden.

 

Material und Methoden

 

In Tabelle 1 sind die in die Untersuchung einbezogenen Fertigarzneimittel gelistet. Alle Präparate wurden über den pharmazeutischen Fachhandel bezogen.

Tabelle 1: Untersuchte Citalopram-Fertigarzneimittel (20 mg Filmtabletten)

Nr. Handelsname Hersteller/Pharmazeutischer Unternehmer/
Import, Umverpackung und Vertrieb
Chargen-Nr. Haltbarkeit
1 Citalpram-CT 20 mg CT-Arzneimittel GmbH H33760 Jul 11
2 Citalpram Hexal 20 mg Hexal AG 8B6340 Nov 10
3 Citalopram-biomo 20 mg biomo pharma 070727 Jun 11
4 Citalopram TAD 20 mg TAD Pharma GmbH 2070418 Jun 10
5 Citalopram Eurim-Pharm 20 mg Eurim-Pharm Arzneimittel GmbH 63W667 Jun 09
6 Citalopram AbZ 20 mg AbZ Pharma GmbH H37695 Sep 11
7 Citalopram Sandoz 20 mg Sandoz Pharmaceuticals GmbH 7D8746 Jun 10
8 Citalopram Al 20 mg Aliud Pharma GmbH & Co.KG 74529B Jul 10
9 Citalopram-ratiopharm 20 mg ratiopharm GmbH I04734 Jan 12
10 Citalopram-ratiopharm 20 mg Eurim-Pharm Arzneimittel GmbH H25535 Mai 11
11 Citalopram real 20 mg Dolorgiet GmbH 702989 Jan 09
12 Citalopram Sandoz 20 mg Eurim-Pharm Arzneimittel GmbH 255098 Sep 09
13 Citalopram Heumann 20 mg Heumann Pharma 3070005 Jun 10
14 Citalopram-1A Pharma 20 mg 1A - Pharma 8C5011 Nov 10
15 Citalopram Stada 20 mg STADApharm GmbH 4271 Dez 09
16 Citalopram AWD 20 mg AWD.pharma GmbH & Co.KG 7E005A Mai 11
17 Citalopram-Isis 20 mg Actavis Deutschland 728024 Jul 11
18 Citalopram-neuraxpharm 20 mg Neuraxpharm Arzneimittel GmbH & Co.KG 82025 Jan 12
19 Citalo Q 20 mg Juta Pharma H6037A Sep 10
20 Citalon 20 mg Krewel Meuselbach GmbH 74715A Nov 10
21 CitaLich20 mg Winthrop Arzneimittel GmbH 3160404M Dez 09
22 Citalopram dura 20 mg Merck dura GmbH 131637B Okt 09
23 Citadura 20 mg Merck dura GmbH 78475B Sep 10
24 Cipramil 20 mg Filmtabletten Lundbeck GmbH 2150340 Apr 13
25 Cipramil 20 mg Beragena Arzneimittel GmbH 2147217 Mrz 11
26 Cipramil 20 mg Filmtabletten Pharma Westen Ges.m.b.H. 2138675 Okt 12
27 Cipramil 20 mg Filmtabletten kohlpharma GmbH 2142846 Nov 12
28 Serital 20 mg Temmler Pharma 07002 Okt 10

Die Analytik wurde nach der Monographie für »Citalopram Tablets« des Amerikanischen Arzneibuches (USP 31) unter Berücksichtigung des Europäischen Arzneibuches (Ph.Eur. 6.0) durchgeführt. Die Untersuchung der Präparate erfolgte hinsichtlich folgender Prüfpunkte: Identität, Gleichförmigkeit der Masse, Gehalt, verwandte Substanzen, In-vitro-Freisetzungsverhalten.

 

Alle Prüfungen erfolgten vor Ablauf der Verwendbarkeitsfrist.

 

Gleichförmigkeit der Masse

 

Die Bestimmung erfolgte gemäß Europäischem Arzneibuch (Ph.Eur. 6.0, Ziffer 2.9.5, »Gleichförmigkeit der Masse einzeldosierter Arzneiformen«). Hierzu wurde durch Wägung von 20 einzelner Tabletten eines jeden Präparates die prozentuale Standardabweichung jeder einzelnen Darreichungsform vom Mittelwert ermittelt. Die abhängig von der durchschnittlichen Tablettenmasse in der Pharmakopoe festgelegten Akzeptanzkriterien wurden von allen untersuchten Präparaten voll erfüllt.

 

Alle vorliegenden Citalopram-Tabletten weisen eine Bruchkerbe auf und sollten laut Information (Angaben Gelbe Liste) in zwei Teile teilbar sein. Gemäß Ph.Eur. 6.0 »subdivision of tablets« wurden nach vorschriftsmäßiger Teilung von n=30 Tabletten, 30 einzelne Teilstücke gewogen und anschließend die Standardabweichungen vom Durchschnittsgewicht bestimmt. Die Prüfung gilt als bestanden, wenn bei höchstens 1 der 30 gewogenen Teilstücke die Einzelmasse zwischen 15 bis 25 Prozent von dem Mittelwert abweicht, aber bei keinem Teilstück > 25 Prozent. Nur die Hälfte der Präparate erfüllte diese Anforderungen. In den Gebrauchsinformationen wird nicht explizit auf die Teilbarkeit hingewiesen, es sind auch 10-mg-Dosierungen erhältlich.

 

Gehaltsprüfung

 

Die Gehaltsbestimmung wurde nach der Monographie »Citalopram Tablets« der USP 31 durchgeführt. Der Arzneistoff wurde nach Probenaufarbeitung mittels Hochdruckflüssigchromatografie (HPLC) an RP18-Material als stationärer Phase und einem trimeren Fließmittelgemisch bei 45 °C gegenüber externem Standard quantifiziert. Mit isokratischer Elution wurde die Absorption der Proben im UV bei 239 nm gegenüber Referenzstandard gemessen. Hierbei wurden die Akzeptanzkriterien von 90,0 Prozent bis 110,0 Prozent des deklarierten Gehalts, die in der betreffenden Monographie der USP 31 vorgeschrieben sind, von allen getesteten Produkten eingehalten. Mit dieser Methode wurden Werte zwischen 95,1 und 99,9 Prozent der deklarierten Konzentration bestimmt (siehe dazu auch Tabelle 2).

Tabelle 2: Gehaltsbestimmung und Wirkstoff-Freisetzung

Nr. Handelsname Chargen-Nr. Gehalt [%] der Deklaration Freisetzung nach 30 min > 80%
1 Citalpram-CT 20 mg H33760 98.6 102.0
2 Citalpram Hexal 20 mg 8B6340 99.7 102.3
3 Citalopram-biomo 20 mg 070727 97.6 99.7
4 Citalopram TAD 20 mg 2070418 95.1 101.1
5 Citalopram Eurim-Pharm 20 mg 63W667 97.1 100.4
6 Citalopram AbZ 20 mg H37695 95.4 98.1
7 Citalopram Sandoz 20 mg 7D8746 97.3 104.3
8 Citalopram Al 20 mg 74529B 97.0 99.9
9 Citalopram-ratiopharm 20 mg I04734 96.4 100.7
10 Citalopram-ratiopharm 20 mg H25535 98.7 99.0
11 Citalopram real 20 mg 702989 99.0 100.7
12 Citalopram Sandoz 20 mg 255098 98.8 99.7
13 Citalopram Heumann 20 mg 3070005 95.5 98.9
14 Citalopram-1A Pharma 20 mg 8C5011 99.2 102.3
15 Citalopram Stada 20 mg 4271 97.6 98.1
16 Citalopram AWD 20 mg 7E005A 98.0 99.9
17 Citalopram-Isis 20 mg 728024 97.5 100.3
18 Citalopram-neuraxpharm 20 mg 82025 99.2 99.0
19 Citalo Q 20 mg H6037A 97.8 100.8
20 Citalon 20 mg 74715A 99.9 102.8
21 CitaLich 20 mg 3160404M 97.4 99.0
22 Citalopram dura 20 mg 131637B 98.2 100.3
23 Citadura 20 mg 78475B 98.5 97.9
24 Cipramil 20 mg Filmtabletten 2150340 98.7 100.7
25 Cipramil 20 mg 2147217 99.1 101.3
26 Cipramil 20 mg Filmtabletten 2138675 97.5 100.0
27 Cipramil 20 mg Filmtabletten 2142846 98.0 101.1
28 Serital 20 mg 07002 97.7 98.2

In-vitro-Freisetzung

 

Auch die In-vitro-Freisetzung wurde nach den Vorgaben der Monographie für »Citalopram Tablets« der USP 31 durchgeführt. Entsprechend den Anforderungen darf die in Puffer pH 1,5 mittels Paddle-Apparatur freigesetzte Wirkstoffmenge nach 30 Minuten 80 Prozent (Q) der Deklaration nicht unterschreiten. Die Quantifizierung von Citalopram aus der In-vitro-Freisetzung erfolgte nach der Probennahme mittels UV-Vis.

 

Nach 30 Minuten wurden hierbei Citalopramgehalte zwischen 97,9 Prozent und 104,3 Prozent der Deklaration bestimmt, es ist von einer vollständigen Lösung des Wirkstoffs in allen Präparaten auszugehen.

 

Die Freisetzung wird photometrisch, UV-Vis-Messung der Probelösung gegen Standardlösung, verfolgt. Das amerikanische Arzneibuch fordert bei Anwendung dieses Verfahrens eine Freisetzung > 80 Prozent (Q) innerhalb 30 Minuten, »Grenzen nach oben« werden für die photometrische Methode gar nicht festgelegt. Die hier ermittelten »höheren« Werte sind deshalb nicht zwangsläufig widersprüchlich zu den Ergebnissen der Gehaltsbestimmung, sondern könnten, zum Beispiel durch die, verglichen mit der zur Quantifizierung verwendeten HPLC-Methode, unspezifischere photometrische Messung erklärt werden.

 

Verwandte Substanzen

 

Die Untersuchung auf verwandte Substanzen wurde gemäß USP 31, Monographie für Citalopram Tablets, Prüfpunkt »related substances« mittels HPLC bei 239 nm und 45 °C an RP18 durchgeführt. Erfasst wurden hierbei vier bekannte Verunreinigungen (A ≤ 0,2 Prozent, B ≤ 0,25 Prozent, C ≤ 0,25 Prozent, E ≤ 0,1 Prozent) deren maximale Konzentrationen auf Werte zwischen 0,1 und 0,25 Prozent begrenzt sind (siehe dazu Angaben in Klammer), sowie maximal drei weitere unbekannte Substanzen, deren einzelne Grenzwerte laut Vorgaben der USP bei ≤ 0,2 Prozent liegen sollen. Die Summe aller Verunreinigungen darf 0,8 Prozent nicht überschreiten.

 

Die Summe aller Verunreinigungen (bekannte und unbekannte) lag bei allen untersuchten Präparaten zwischen 0,05 und 0,25 Prozent (Forderung: ≤ 0,8 Prozent).

 

Biopharmazeutische Klassifizierung

 

Gemäß den aktuellen FDA- und EU-BCS Richtlinien wurde die Löslichkeit der höchsten therapeutischen Einzeldosis von Citalopram, entsprechend 60 mg, in jeweils 250 ml Testmedium mit unterschiedlichen pH-Werten (1,0, 4,6 und 6,8) bei 37 °C durchgeführt.

 

Während Citalopram sich bei pH=1 vollständig löst (101,3 Prozent), gingen bei pH=4,6 und pH=6,8 jeweils nur 89,8 Prozent und 88,1 Prozent des zugegebenen Wirkstoffes in Lösung. Somit weist Citalopram im intestinalen Bereich eine geringe Löslichkeit auf.

 

Mit einem Papp-Wert von 39 E-6 cm/sec weist Citalopram bei 37 °C eine hohe Permeabilität in apikaler-nach-basolateraler Richtung auf. Dieses deutet auf eine hohe Absorption des Wirkstoffes in vivo hin. Die niedrigere Permeabilität mit einem Papp-Wert von 19 E-6 cm/sec bei 4 °C in apikaler-nach-basolateraler Richtung lässt auf einen aktiven Transport schließen. Offensichtlich unterliegt Citalopram ebenso einem aktiven Effluxtransport, wie aus dem wesentlich höheren Papp-Wert (102 E-6 cm/sec) in umgekehrter Transportrichtung (basolateral-nach-apikal) zu entnehmen ist. Dabei handelt es sich bei Citalopram nicht um ein Substrat des p-Glykoproteins.

 

Die in vitro ermittelten Daten stimmen sehr gut mit den in vivo pharmakokinetischen Daten überein. So beträgt die absolute Bioverfügbarkeit von Citalopram nach oraler Einnahme 80 Prozent im Vergleich zur intravenösen Gabe, wobei maximale Plasmaspiegel nach vier Stunden erreicht werden.

 

Auf der Basis der geringen Löslichkeit von Citalopram im intestinalen Bereich und der hohen Permeabilität im Caco-2 Modell ist Citalopram der BCS-Klasse II zuzuordnen, deren Wirkstofffreisetzung im Wesentlichen von der Galenik abhängig ist.

 

Zusammenfassung und Hinweis

 

Die 28 untersuchten Citalopram-20-mg-Präparate erfüllten die Anforderungen der Arzneibücher (abgesehen vom »streitigem« Prüfpunkt Teilbarkeit). Die analytischen Ergebnisse weisen darauf hin, dass die 28 schnell freisetzenden Präparate eine hohe pharmazeutische Qualität aufweisen und vergleichbar sind. Die Untersuchungsergebnisse können im Hinblick auf die Aut-idem-Regelung in der Apothekenpraxis von Bedeutung sein.

 

Die Hersteller der geprüften Produkte wurden vor der Publikation und unter Vorgabe einer Widerspruchsfrist von den Ergebnissen unterrichtet. Es wurden keine Einsprüche erhoben.

 

Abschließende Bemerkung des ZL

 

Das Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker hat als unabhängige Instanz den satzungsgemäßen Auftrag, einen Beitrag zur Arzneimittelsicherheit in der Bundesrepublik Deutschland zu leisten. In unseren vergleichenden Untersuchungen richten wir uns nach den Vorgaben geltender Arzneibücher, da deren Methoden als valide zu betrachten sind.

 

Wir möchten an dieser Stelle aber hervorheben, dass die in den Pharmakopöen veröffentlichten Verfahrensweisen häufig von den herstellerspezifischen Methoden abweichen.

 

Eine Gehaltsbestimmung oder Freisetzungsuntersuchungen nach Arzneibuchmonographie für Darreichungsformen können (im Gegensatz zu Methoden für den reinen Wirkstoff) zu Ergebnissen führen, die von denen der Hersteller abweichen, weil normalerweise erst nach einer Validierung in Bezug auf die Produktmatrix aussagekräftige Ergebnisse erhalten werden. Wir bitten (auch die Hersteller) um Verständnis, wenn das ZL leider nicht für jedes einzelne Präparat Untersuchungen anstellen kann, die mit gerade den Methoden erfolgen, die speziell für die jeweilige Formulierung entwickelt und validiert wurden.

Literatur

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Chen, F., et al., The S-enantiomer of R,S-citalopram, increases inhibitor binding to the human serotonin transporter by an allosteric mechanism. Comparison with other serotonin transporter inhibitors. Eur. Neuropsychopharmacology 15 (2005) 193-198

 

Anschrift für die Verfasser:

Dr. Astrid Kaunzinger

Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker e.V.

Carl-Mannich-Straße 26

65760 Eschborn

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