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Antikörper-Wirkstoff-Konjugate

Neue Waffen der Krebstherapie

26.06.2012
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Von Ulrike Viegener / Zytostatika werden an monoklonale Antikörper gekoppelt, die gezielt bestimmte Krebszelltypen anpeilen und die Zellgifte dort gezielt freisetzen. Über klinische Erfolge mit solchen Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten wurde kürzlich sowohl beim Mammakarzinom als auch beim Hodgkin-Lymphom berichtet.

Immer höhere Zytostatikadosierungen, um vor Ort am Tumor ausreichende Wirkstoffkonzentrationen zu erreichen – diese Strategie kann der Weisheit letzter Schluss nicht sein. Zwar kann man versuchen, die mit der Dosis steigenden toxischen Effekte am gesunden Gewebe durch Begleittherapien zu begrenzen, sehr viel eleganter wäre aber eine Strategie, mit der sich eine Konzentration von Zytostatika direkt am Zielgewebe erreichen und die systemische Belastung minimieren ließe. Bereits in den 1980-er Jahren kam man vor diesem Hintergrund auf die Idee, Antikörper als Vehikel zu nutzen, um Zytostatika zum Tumor zu transportieren. Jetzt – dreißig Jahre später – gibt es erste Erfolgsmeldungen.

 

Trastuzumab Emtansin beim Mammakarzinom

 

Im Rahmen der diesjährigen Tagung der Amerikanischen Krebsgesellschaft ASCO wurden Zwischenergebnisse mit dem Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Trastuzumab Emtansin (T-DM1) beim HER2-positiven metastasierenden Mammakarzinom vorgestellt. Die Ergebnisse der offenen Phase-III-Studie EMILIA weisen darauf hin, dass Patientinnen mit nach »klassischer« Behandlung progredienter Erkrankung von der innovativen Therapieoption profitieren, und zwar in einem angesichts der hohen Aggressivität dieses Brustkrebs­typs sehr relevanten Ausmaß.

Die 991 EMILIA-Patientinnen waren alle mit Trastuzumab (Herceptin) und taxanbasierter Chemotherapie vorbehandelt, trotzdem war die Krebserkrankung weiter fortgeschritten. Die Patientinnen wurden in der Studie entweder mit dem innovativen Konjugat therapiert, oder sie erhielten als Second-Line-Therapie das orale Fluoropyridmidin Capecitabin Lapatinib. Gegenüber dieser Kontrollgruppe war das progressionsfreie Überleben unter dem Konjugat T-DM1 um im Mittel 3,2 Monate verlängert, was einer Reduktion des Progressionsrisikos um 35 Prozent entspricht. Das Einjahresüberleben lag bei 84,7 unter dem Konjugat versus 77,0 Prozent und das Zweijahres-Überleben bei 65,4 versus 47,5 Prozent. Das Gesamtüberleben lag in der Kontrollgruppe bei im Mittel 23,3 Monaten, während im T-DM1-Arm zum Zeitpunkt der Zwischenauswertung wegen des längeren Gesamtüberlebens eine abschließende Analyse noch nicht möglich war.

 

Wie genau funktioniert das innovative Antikörper-Wirkstoff-Konjugat? Trastuzumab ist ein monoklonaler Antikörper, der den HER2-Rezeptor auf Brustkrebszellen blockiert und so Wachstumsreize ausschaltet. Auch wird der Tumor durch den Antikörper für den Angriff des körpereigenen Immunsystems markiert. Die zweite Komponente des Konjugats DM1 – ein hochpotenter Mitosehemmstoff – wird durch Ankopplung an den Antikörper zum Tumor transportiert und kann dort zielgenau seine Wirkung entfalten. Die klinischen Daten sprechen dafür, dass dieses theoretisch hochinteressante Therapiekonzept tatsächlich in vivo funktioniert. Noch in diesem Jahr will Roche in Europa und in den USA die Zulassung für das Konjugat T-DM1 beantragen.

 

Brentuximab Vedotin beim Hodgkin-Lymphom

 

Ein zweites Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, zu dem vielversprechende klinische Daten vorliegen, ist Brentuximab Vedotin zur Behandlung des therapierefraktären Hodgkin-Lymphoms. Bei diesem Konjugat ist das Zytostatikum Monomethyl-Auristatin E über eine stabile Linkerverbindung, die erst am Zielort enzymatisch gekappt wird, an den monoklonalen CD30-Antikörper gekoppelt. Das Konjugat wurde gemeinsam von Seattle Genetics und Millenium, einer Takeda-Tochter, entwickelt. In den USA ist Brentuximab Vedotin bereits zugelassen, in Europa läuft das Zulassungsverfahren.

 

Ergebnisse einer klinischen Phase-II-Studie mit Brentuximab Vedotin wurden jetzt bei der 17. Jahrestagung der European Hematology Association präsentiert. Eingeschlossen in die Studie wurden 102 Patienten mit nach autologer Stammzelltransplantation rezidiviertem oder refraktärem Hodgkin-Lymphom. Bei diesen Patienten mit extrem schlechter Prognose war zum Zeitpunkt der Zwischenauswertung nach 26,5 Monaten das mittlere Gesamtüberleben noch nicht erreicht, das mittlere progressionsfreie Überleben betrug 5,6 Monate. Die Ansprechrate lag bei 75  Prozent. Bemerkenswert ist der hohe Anteil von Patienten, bei denen eine vollständige Remission erzielt wurde – dies war bei 33 Prozent der stark vorbehandelten Patienten der Fall. /

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