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Arzneistoff-Erntezeit

04.10.2017
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Von Brigitte M. Gensthaler, Kerstin A. Gräfe, Annette Mende und Sven Siebenand / Der Herbstanfang bescherte dem deutschen Arzneimittelmarkt sechs neue Wirkstoffe. Sie erweitern die Therapie­optionen bei Psoriasis, Hepatitis-C-Infektion, Brustkrebs und chronischer Nebenschilddrüsenunterfunktion.

Psoriasis ist eine weit verbreitete, immun­vermittelte, chronisch-entzündliche Erkrankung. Allein in Deutschland leiden etwa zwei Millionen Menschen an Schuppenflechte. Die Erkrankung betrifft hauptsächlich die Haut und ist mit erheblichen sozialen und psychischen Belastungen verbunden. Viele Betroffene erreichen trotz der zahlreichen Therapieoptionen keine völlig oder nahezu erscheinungsfreie Haut. Der Bedarf an neuen, effektiven Wirkstoffen ist daher groß.

 

<typohead type="1">Brodalumab

Mit Brodalumab (Kyntheum® 210 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze, Leo Pharma) steht seit September für Patienten mit Plaque-Psoriasis ein neues Biologikum als Erstlinientherapie zur Verfügung. Es darf bei Erwachsenen mit mittelschwerer bis schwerer Erkrankung angewendet werden, die eine systemische Behandlung benötigen.

 

Brodalumab ist ein monoklonaler Antikörper, der selektiv an die Inter­leukin (IL)-17-Rezeptor-Untereinheit A bindet. Dadurch hemmt er das Entzündungsgeschehen bei Schuppenflechte. Kyntheum hat somit einen ähnlichen Wirkmechanismus wie die Antikörper Secukinumab (Cosentyx®) und Ixekizumab (Taltz®), die jedoch nicht den Rezeptor, sondern IL-17A selbst binden. Der IL17-Rezeptor A spielt jedoch nicht nur bei der Signalübermittlung von IL17A, sondern auch bei der einiger ­anderer Zytokine eine Rolle. Bei Brodalumab hofft man daher auf eine brei­tere Wirkung.

 

Die empfohlene Dosis von 210 mg wird in den ersten drei Wochen einmal pro Woche und danach alle zwei ­Wochen verabreicht. Bei Patienten, die nach 12 bis 16 Wochen auf die Behandlung nicht angesprochen haben, sollte ein Abbrechen erwogen werden. Kyn­theum wird subkutan injiziert. Nach ­einer Schulung können die Patienten den Antikörper selbst applizieren. Die Fertigspritze darf nicht geschüttelt werden und die Patienten sollten das Medikament nicht in schmerzempfindliche, geprellte, rote, harte, dicke, schuppige oder von Psoriasis betroffene Haut spritzen.

 

Erhöhtes Infektionsrisiko

 

Brodalumab kann das Risiko für teils schwerwiegende Infektionen erhöhen. Daher ist bei Patienten mit einer chronischen oder rezidivierenden Infektion in der Anamnese Vorsicht geboten. Treten Anzeichen oder Symptome auf, die auf eine Infektion hinweisen, sollen die ­Betroffenen einen Arzt aufsuchen. Entwickelt ein Patient unter Kyntheum eine schwere Infektion, muss die Therapie unterbrochen werden, bis die Infektion abgeklungen ist. Patienten mit Morbus Crohn in der Anamnese sollen mit Blick auf die Entwicklung einer aktiven Form der chronisch-entzündlichen Darmerkrankung engmaschig überwacht werden. Patienten mit aktiver Tuberkulose sollen den neuen Antikörper nicht bekommen. Des Weiteren sollen Patienten unter Behandlung mit Brodalumab nicht mit Lebendimpfstoffen geimpft werden. Vor Beginn einer Behandlung ist es ratsam, den Impfschutz gemäß den aktuellen Empfehlungen zu aktualisieren.

 

Frauen im gebärfähigen Alter sollen während und bis zwölf Wochen nach einer Brodalumab-Therapie sicher verhüten. Vorsichtshalber soll bei Schwangeren eine Therapie mit dem Anti­körper vermieden werden. Während der Stillzeit kann ein Risiko für das Neugeborene nicht ausgeschlossen werden. Daher muss entweder auf das ­Stillen verzichtet oder die Therapie unter­brochen werden.

 

Vergleich mit Ustekinumab

 

Die Zulassung basiert auf den drei ­Phase-III-Studien AMAGINE 1 bis 3 mit mehr als 4300 Psoriasis-Patienten. In allen drei Studien kamen zwei Kyntheum-Dosierungen (210 mg oder 140 mg alle zwei Wochen subkutan) sowie Placebo zum Einsatz; AMAGINE-2 und -3 verglichen den neuen Antikörper zudem mit dem Anti-IL-12/23-Antikörper Ustekinumab. In der AMAGINE-2-Studie zeigten 44 Prozent der Patienten nach zwölf Wochen unter 210 mg Brodalumab eine vollständige Erscheinungsfreiheit (PASI 100) gegenüber 22 Prozent unter Ustekinumab. Ähnliche Ergebnisse wurden in der AMAGINE-3-Studie erreicht (37 versus 19 Prozent). Brodalumab ­erzielte eine anhaltende Wirkung: In Woche 52 konnten mehr als die Hälfte der Patienten (53 bis 56 Prozent) ihre komplett erscheinungsfreie Haut aufrechterhalten (PASI 100) und 75 Prozent erreichten eine nahezu erscheinungsfreie Haut (PASI 90).

 

In allen Studien zeigte Brodalumab ein gutes Verträglichkeits- und Sicherheitsprofil. Als häufigste Nebenwirkungen traten Gelenkschmerzen, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Durchfall und Schmerzen im Mund und Rachen auf. Weitere häufige unerwünschte Wirkungen waren Influenza, Infektionen der Haut, Übelkeit, Muskelschmerzen, Neutropenien, Ermüdung und Reaktionen an der Injektionsstelle. Es liegen vereinzelt Berichte von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten bei Patienten vor. Zwar konnte kein kausaler Zusammenhang mit Kyntheum nachgewiesen werden, dennoch sollten Nutzen und Risiko bei Patienten sorgfältig ­abgewogen werden, die in der Vergangenheit suizidales Verhalten gezeigt oder an Depressionen oder Angststörungen gelitten haben. Die Behandlung sollte beendet werden, wenn Patienten an neuen oder sich verschlechternden Symptomen einer Depression leiden und/oder Suizidgedanken festgestellt werden.

 

Das Präparat ist im Kühlschrank bei 2 bis 8 °Celsius zu lagern. Patienten können Kyntheum im Umkarton ein einziges Mal für maximal 14 Tage bei Zimmertemperatur bis zu 25 °Celsius aufbewahren.

 

>> vorläufige Bewertung: Schrittinnovation

 

<typohead type="1">Glecaprevir/ Pibrentasvir

Nachdem im vergangenen Jahr mit ­Epclusa® das erste pangenotypisch einsetzbare Hepatitis-C-Präparat auf den Markt gekommen war, folgten nun im September zwei weitere. Eines davon ist Maviret® vom Pharmaunternehmen Abb­vie. Pro Filmtablette sind 100 mg Glecaprevir und 40 mg Pibrentasvir enthalten. Beides sind neue Wirkstoffe mit bekannten Wirkmechanismen. Gleca­previr ist ein weiterer NS3/4A-Proteasehemmer, der die Virusreplikation hemmt. Pibrentasvir gehört zu den NS5A-Inhibitoren, die ebenfalls die virale RNA-Replikation und zusätzlich noch den Aufbau von Virionen unterbinden.

 

Acht-Wochen-Therapie

Maviret kann als einmal tägliche Acht-Wochen-Therapie zur Behandlung therapienaiver, nicht zirrhotischer Hepatitis-C-Patienten aller Genotypen ohne Ribavirin eingesetzt werden. Therapienaive Patienten mit Zirrhose erhalten eine zwölfwöchige Behandlung. Die Fachinformation enthält auch Angaben zur empfohlenen Behandlungsdauer bei Patienten, bei denen eine Vorbehandlung mit pegyliertem Interferon ­Ribavirin und/oder Sofosbuvir oder mit Sofosbuvir und Ribavirin versagt hat. In diesem Fall erhalten Patienten mit dem Genotyp 3 grundsätzlich eine 16-wöchige Therapie. 

Patienten aller anderen Geno­typen sollten Maviret acht Wochen lang einnehmen, wenn sie nicht zirrhotisch sind. Liegt eine Zirrhose vor, ­beträgt die empfohlene Behandlungsdauer zwölf Wochen. Für Patienten, bei denen eine Vorbehandlung mit einem anderen NS3/4A-Proteasehemmer und/oder einem anderem NS5A-Inhibitor versagt hat, wird Maviret nicht empfohlen.

 

Patienten nehmen in der Regel einmal pro Tag drei Tabletten ein, also 300 mg Glecaprevir und 120 mg Pibrentasvir. Apotheker können dazu raten, die Filmtabletten zusammen mit einer Mahlzeit einzunehmen. Die Tabletten dürfen nicht zerkaut, zerstoßen oder zerbrochen werden, da dies die Bioverfügbarkeit der Wirkstoffe verändern kann.

Die Zulassung basiert auf der Wirksamkeit und Sicherheit, die Maviret in einem umfangreichen klinischen Stu­dienprogramm zeigte: Nach achtwöchiger Behandlung erreichten bis zu 100 Prozent der untersuchten therapienaiven (= nicht vorbehandelte oder mit interferonbasierten Therapien vorbehandelte Patienten der Genotypen 1, 2, 4, 5 und 6 und nicht vorbehandelte Pa­tienten mit dem Genotyp 3), nicht zirrhotischen Patienten zwölf Wochen nach Behandlungsende ein anhaltendes virologisches Ansprechen (SVR12). 

So ­betrug der SVR12-Anteil bei Patienten mit dem Genotyp 1, dem in Deutschland am häufigsten vorkommenden Genotyp, 99,7 Prozent. Therapienaive Patienten mit dem bislang schwer zu behandelnden Genotyp 3 erzielten eine SVR12 von 97 Prozent. Bei Patienten, die mit den übrigen Genotypen infiziert waren, konnten vergleichbar hohe Heilungs­raten erreicht werden: Genotyp 2 99 Prozent, Genotyp 4/5/6 100 Prozent.

 

Bei Patienten mit Zirrhose konnten nach zwölfwöchiger Therapie SVR12-Raten von 97 Prozent (Genotyp 1) und 100 Prozent (Genotypen 2,4,5 und 6) erzielt werden. Das galt für therapienaive beziehungsweise mit Peginter­feron, Ribavirin und/oder Sofosbuvir vorbehandelte Patienten. So vorbehandelte Patienten des Genotyps 3 erzielten nach 16-wöchiger Maviret-Behandlung in 95,7 Prozent der Fälle ein SVR12.

 

Auch bei Niereninsuffizienz

 

Maviret ist auch für Patienten mit schwerer beziehungsweise terminaler Nierenfunktionsstörung, einschließlich Dialyse-Patienten, geeignet und damit das erste pangenotypische Therapie­regime für diese Zielgruppe.

Sehr häufig gemeldete Neben­wirkungen waren Kopfschmerzen und Fatgiue; Durchfall, Übelkeit und Asthenie traten häufig auf. Der Einsatz des neuen Medikaments in Schwangerschaft und Stillzeit wird aus Vorsichtsgründen nicht empfohlen.

 

Kontraindiziert ist Maviret bei schwerer Leberfunktionsstörung sowie bei gleichzeitiger Anwendung von Atazanavir, Atorvastatin, Simvastatin, Dabigatranetexilat, Ethinylestradiol sowie starken P-Glykoprotein- und CYP3A-­Induktoren. Die gleichzeitige Anwendung von Maviret mit Arzneimitteln, die mittelstarke P-Glykoprotein- und CYP3A-Induktoren sind, wird nicht empfohlen. Da sich die Leberfunktion während der Behandlung mit Maviret verändern kann, wird zu einer engmaschigen Überwachung des INR-Wertes bei mit Vitamin-K-Antagonisten behandelten Patienten geraten. Weitere mögliche Wechselwirkungen sind in der Fach­information von Maviret aufgelistet.

 

Last but not least sollten alle Patienten vor dem Beginn der Behandlung auf eine vorliegende Hepatitis-B-Infektion untersucht werden. Bei koinfizierten Patienten besteht das Risiko einer Reaktivierung der Hepatitis-B-Viren. Sie sollten daher nach den aktuellen ­klinischen Leitlinien überwacht und ­behandelt werden.

 

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<typohead type="1">Voxilaprevir

Das zweite neue pangenotypische ­Hepatitis-C-Präparat Vosevi® von Gilead stellt eine Weiterentwicklung des im Vorjahr zugelassenen Epclusa dar. Es enthält neben den beiden Wirkstoffen aus Epclusa, Sofosbuvir und Velpatasvir, zusätzlich den Neuling Voxilaprevir, ­einen weiteren neuen NS3/4A-Proteasehemmer.

 

Die Behandlungsdauer mit Vosevi beträgt acht Wochen für Patienten ohne Zirrhose, die vorher noch nicht mit direkt antiviral wirkenden Arzneistoffen (DAA) behandelt worden sind. DAA-naive Patienten mit kompensierter Zirrhose nehmen das Präparat in der Regel zwölf Wochen ein, wobei die Behandlungsdauer bei Patienten mit einer Infektion vom Genotyp 3 auf acht Wochen verkürzt werden kann. DAA-vorbehandelte Patienten ohne oder mit kompensierter Zirrhose erhalten das neue Medikament für zwölf ­Wochen. Mit Vosevi steht also auch für Patienten, die auf eine vorherige DAA-Behandlung nicht angesprochen haben, ein Single-Tablet-Regime zur ­Verfügung.

 

Tabletten nicht zerkleinern

Die empfohlene Dosis ist eine Film­tablette pro Tag zusammen mit einer Mahlzeit. Eine Filmtablette enthält 400 mg Sofosbuvir sowie je 100 mg Velpatasvir und Voxilaprevir. Aufgrund des bitteren Geschmacks sollten Apotheker dazu raten, die Tabletten weder zu zerkauen noch zu zerkleinern.

 

Die gleichzeitige Gabe von Substanzen, die starke P-Glykoprotein-Induktoren und/oder starke CYP-Induktoren sind, ist kontraindiziert. Zudem ist die gleichzeitige Anwendung mit Rosuva­statin, Dabigatranetexilat oder Ethinyl­estradiol tabu.

Die Zulassung von Vosevi beruht auf den Ergebnissen von vier Phase-III-Studien. Zwei Studien (POLARIS-1 und -4) untersuchten die zwölfwöchige Therapie mit dem Single-Tablet-Regime bei Patienten mit chronischer Hepatitis C der Genotypen 1 bis 6, die zuvor ohne Erfolg mit DAA-haltigen Regimen einschließlich NS5A-Inhibitoren behandelt worden waren. Insgesamt 97 Prozent der mit Vosevi behandelten Patienten erreichten den Wirksamkeitsendpunkt, eine SVR12.

 

In den Studien POLARIS-2 und -3 wurde die achtwöchige Anwendung von Vosevi bei DAA-naiven Patienten mit den Genotypen 1 bis 6 untersucht. 96 Prozent der nicht zirrhotischen Pa­tienten in POLARIS-2 erreichten unter Vosevi ein SVR12. In der POLARIS-3-­Studie lag die SVR12-Rate bei Patienten mit Genotyp-3-Infektion und Zirrhose unter der Behandlung mit Vosevi bei 96 Prozent nach achtwöchiger Behandlung. Aus diesem Grund kann der Arzt bei DAA-naiven Patienten mit kompensierter Zirrhose und einer Genotyp-3-­Infektion eine Verkürzung der Therapie von zwölf auf acht Wochen in Erwägung ziehen.

 

Sicherheit und Wirksamkeit von ­Vosevi bei Patienten mit schwerer Nieren­funktionsstörung oder bei Hämo­dialyse-pflichtigen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz sind nicht untersucht. Vorsicht und häufige Funktionsprüfungen der Niere sind geboten, wenn Patienten gleichzeitig bestimmte antiretrovirale HIV-Wirkstoffe anwenden, etwa Tenofovirdisoproxilfumarat oder Efavirenz. Eine Empfehlung für den Einsatz bei mittelgradiger oder schwerer Leberfunktionsstörung liegt nicht vor. Patienten mit einer Koinfektion durch Hepatitis-B-Viren haben ein Risiko für eine Reaktivierung dieser Infektion und sollten daher gemäß den geltenden klinischen Leitlinien überwacht und versorgt werden.

 

Leberfunktion überwachen

Da sich auch unter diesem Hepatitis-C-Medikament die Leberfunktion während der Behandlung ändern kann, wird ebenfalls zu einer engmaschigen ­Überwachung des INR-Wertes bei mit Vitamin-K-Antagonisten behandelten Patienten geraten. Amiodaron sollte nur zusammen mit Vosevi verabreicht werden, wenn keine alternative Behandlung verfügbar ist. Weitere mögliche Wechselwirkungen sind in der Fachinformation von Vosevi aufgelistet.

 

Sehr häufig beobachtete Neben­wirkungen waren Kopfschmerzen, Durchfall und Übelkeit. Häufig traten abdominale Schmerzen, verminderter Appetit, Erbrechen, Myalgie und erhöhtes Gesamtbilirubin auf. In Schwangerschaft und Stillzeit sollten Frauen ­Vosevi nicht anwenden.

 

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<typohead type="1">Parathyroidhormon

Rekombinant hergestelltes Parathyroidhormon (Natpar® 25 µg/ 50 µg/ 75 µg/ 100 µg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung, Shire) ist der fünfte Arzneistoff, der im Monat September neu auf den Markt kam. Neu ist allerdings nur die Indika­tion: Natpar darf eingesetzt werden als Zusatztherapie bei erwachsenen Patienten mit chronischem, nicht hinreichend kontrolliertem Hypoparathyreoidismus. Als Mittel gegen Osteoporose war rekombinantes Parathyroidhormon unter dem Handelsnamen Preotact® bereits zwischen 2006 und 2012 in Deutschland im Handel gewesen.

 

Das auch als Parathormon bezeichnete Parathyroidhormon (PTH) wird im Körper von den Nebenschilddrüsen freigesetzt und spielt eine zentrale ­Rolle bei der Regulierung der Calcium- und Phosphat-Serumspiegel, bei der Aktivierung von Vitamin D und der Aufrechterhaltung eines normalen Knochenumsatzes. Natpar wird in Escherichia coli hergestellt und hat die identische, 84 Aminosäuren lange, Aminosäuresequenz wie endogenes PTH. Eine um 50 Aminosäuren verkürzte Form des PTH wird ebenfalls bereits therapeutisch eingesetzt: Teriparatid Forsteo® ist zugelassen zur Behandlung der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen und bei Männern mit hohem Frakturrisiko.

Vitamin D und Magnesium kontrollieren

 

Vor dem Start einer Therapie mit ­Natpar muss sichergestellt sein, dass die 25-OH-Vitamin-D-Speicher hinreichend gefüllt sind und der Serum-­Magnesiumspiegel im Referenzbereich liegt. Natpar wird einmal täglich als subkutane Injektion in den Oberschenkel verabreicht. Nach einer Schulung können die Patienten das selbst übernehmen. Die Anfangsdosis beträgt üblicherweise 50 µg und kann zu Therapiebeginn alle zwei bis vier Wochen in 25-µg-Schritten auf die individuelle Zieldosis – maximal 100 µg täglich – titriert werden. Der Bedarf an Natpar orientiert sich dabei am Serum-Calciumspiegel, der häufig zu messen ist. Calcium-Supplemente und Vitamin-D-Präparate müssen gegebenen­falls in ihren Dosierungen angepasst werden. Wie das geschehen soll, ist der Fachinformation zu entnehmen.

 

Beim abrupten Absetzen von Natpar kann es zu einer schweren Hypocalci­ämie kommen. Diese Gefahr besteht auch schon, wenn einmal eine Dosis versehentlich ausgelassen wurde. Vergessene Dosen des Arznei­mittels sollen daher so schnell wie möglich nachgeholt werden. Wird die Therapie vorübergehend oder dauerhaft unterbrochen, muss der Calciumspiegel überwacht und bei Bedarf die Zufuhr von Calcium und/oder Vitamin D angepasst werden.

 

Folgende Kontraindikationen bestehen: Strahlentherapie des Skeletts, maligne Skeletterkrankungen oder Knochenmetastasen, ein bei Therapiebeginn erhöhtes Risiko für Osteosarkome, unklare Erhöhung der knochenspezifischen alkalischen Phosphatase, Pseudohypoparathyreoidismus. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit schwerer Nieren- oder Leberfunktionsstörung. Ob eine Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit erfolgen kann, ist im Einzelfall unter Berücksichtigung von Risiken und Nutzen der Therapie zu entscheiden.

 

Ausschlaggebend für die Zulassung waren die randomisierte, doppelblinde Studie REPLACE mit 124 Teilnehmern sowie die offene Langzeit-Verlängerungsstudie RACE, die 49 Teilnehmer einschloss. In REPLACE erhielten die ­Patienten zusätzlich zu ihrer üblichen Medikation aus Calcium und Vitamin D über 24 Wochen entweder Natpar oder Placebo. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt setzte sich zusammen aus einer Dosisreduktion von Vitamin D und Calcium um jeweils mindestens 50 Prozent im Vergleich zu vor der ­Therapie bei unverändertem Serum-Calciumwert. Er wurde im Natpar-Arm von 54,8 Prozent der Patienten erreicht, im Placeboarm dagegen nur von 2,5 Prozent. Die RACE-Studie zeigte, dass die Wirkung auf den Serum-­Calciumspiegel über 36 Monate aufrechterhalten bleibt.

 

Die häufigsten Nebenwirkungen waren Entgleisungen des Calciumspiegels, die häufig während der Titrationsphase beobachtet wurden. Die Hyper- oder Hypocalciämen äußerten sich unter ­anderem in Kopfschmerzen, Diarrhö, ­Erbrechen und Parästhesien.

 

Keine Kombination mit Bisphosphonaten

An möglichen Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln sind insbesondere solche mit Herzglykosiden und Bisphosphonaten zu nennen. Eine durch die Natpar-Therapie ausgelöste Hypercalciämie kann eine Prädisposi­tion für Digitalis-Toxizität hervorrufen, weshalb bei Patienten, die Herzglyko­side einnehmen, sowohl die Calcium- als auch die Herzglykosid-Spiegel ­besonders streng zu überwachen sind. Die gleichzeitige Anwendung von Bisphosphonaten und Natpar wird nicht empfohlen.

 

Das Arzneimittel ist im Umkarton bei 2 bis 8 °C im Kühlschrank zu lagern. Nach der Rekonstitution kann die ­Lösung für maximal 14 Tage im Kühlschrank und während des 14-tägigen Verwendungszeitraums für maximal drei Tage bei Raumtemperatur unter 25 °C gelagert werden. Um eine Denatu­rierung des Wirkstoffs zu vermeiden, darf die Lösung während und nach der Rekonstitution nicht geschüttelt werden.

 

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<typohead type="1">Ribociclib

Mit Ribociclib kam im September ein neues Arzneimittel für Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs auf den Markt (Kisqali® 200 mg Filmtabletten, Novartis Pharma). Ribociclib ist ein Proteinkinase-Inhibitor. Er hemmt wie Palbociclib, das im Dezember 2016 auf ­ den Markt kam, die Cyclin-abhängigen Kinasen 4 und 6 (CDK4/6). 

Eingesetzt wird der neue Wirkstoff immer gemeinsam mit einem Aromatasehemmer wie Letrozol bei postmenopausalen Frauen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom, wenn die Tumorzellen Hormonrezeptor(HR)-­positiv sind, aber negativ für den humanen epidermalen Wachstumsfaktor-­Rezeptor-2 (HER2). Ribociclib hemmt selektiv die Cyclin-abhängigen Kinasen (CDK) 4 und 6, die durch Bindung an D-Cycline aktiviert werden. 

Der Komplex spielt eine wichtige Rolle in Signalwegen, die die Zell­zyklus-Progression und Zellprolifera­tion steuern. Er wirkt über die Phosphorylierung des Retinoblastom-Proteins (pRb). Wenn Inhibitoren die CDK hemmen, nimmt auch die Phosphorylierung von pRb ab. In der Folge verharrt der Zellzyklus in der G1-Phase, wie in Brustkrebs-Zelllinien nachgewiesen wurde. In vivo führte die Ribociclib-­Gabe zu einer Tumor­regression, die mit der Hemmung der Phosphorylierung korrelierte.

 

Die empfohlene Dosis beträgt einmal täglich 600 mg Ribociclib. Die drei Filmtabletten können zu oder unabhängig von den Mahlzeiten, vorzugsweise morgens eingenommen werden. Nach Erbrechen oder Vergessen einer Dosis sollte keine zusätzliche Tablette eingenommen werden. Ein Zyklus besteht aus 21 Tagen Ribociclib-Einnahme sieben Tage Pause. Der Aromatase­hemmer, zum Beispiel 2,5 mg Letrozol, wird während dieser 28 Tage kontinuierlich einmal täglich eingenommen.

 

Großes Blutbild erforderlich

Bei schweren Nebenwirkungen oder wenn die Einnahme von starken CYP-3A4-Inhibitoren, die den Abbau von Ribociclib hemmen, unumgänglich ist, kann dessen Dosis reduziert oder abgesetzt werden. Bei Patientinnen mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung, bei leichter Leber­insuffizienz und Frauen über 65 Jahren ist keine Dosisanpassung nötig.

 

Vor Beginn der Behandlung soll der Arzt ein großes Blutbild erstellen und die Leberfunktion testen. Diese Untersuchungen müssen in den ersten beiden Zyklen alle zwei Wochen wiederholt werden, danach zu Beginn der nächsten vier Zyklen und danach so häufig, wie es klinisch erforderlich ist.

 

Auf das Herz achten

 

Da der neue Wirkstoff das QT-Intervall des Herzens verlängern kann, müssen vor Therapiebeginn die Serumelektrolyte (einschließlich Kalium, Calcium, Magnesium, Phosphat) bestimmt und ein EKG ableitet werden. Auch diese ­Diagnostik ist regelmäßig zu wieder­holen. Bei Frauen, die bereits eine QTc-Verlängerung oder ein signifikantes Risiko dafür haben, ist Ribociclib zu vermeiden. Dies gilt zum Beispiel bei Long-QT-Syndrom, bei unkontrollierten oder signifikanten Herz­erkrankungen wie frischem Herzinfarkt oder Herzinsuffi­zienz sowie bei Elektrolytstörungen.

 

Die Zulassung basiert auf der Phase-III-Studie MONALEESA-2. In die randomisierte doppelblinde Studie wurden 668 postmenopausale Frauen mit ­HR-positivem, HER2-­negativem Brustkrebs aufgenommen, deren fortgeschrittene Erkrankung noch nicht behandelt worden war. Sie erhielten entweder einmal täglich 600 mg Ribociclib (21 Tage pro Zyklus) Letrozol (28 Tage pro Zy­klus) oder Placebo Letrozol. Unter der Kombitherapie verbesserte sich das progressionsfreie Überleben (PFS) statistisch signifikant gegenüber Frauen in der Placebo-Letrozol-Gruppe. Das mediane PFS betrug 25,3 versus 16,0 Monate. Es gab jedoch keinen statistisch signifikanten Unterschied im Gesamtüberleben.

 

Die Liste der Nebenwirkungen ist lang. Die häufigsten, teils ausgeprägten unerwünschten Effekte waren Neutro­penie und Leukopenie, Kopfschmerzen, Rückenschmerzen, gastrointestinale Probleme, Fatigue, Alopezie und Hautausschlag. Fast drei Viertel der Frauen erlitten eine Neutropenie. Eine erhebliche Abnahme der Neutrophilenzahl (Grad 3 oder 4) wurde bei fast 60 Prozent der Frauen unter der Kombi­therapie festgestellt. Jedoch mussten weniger als 1 Prozent die ­Behandlung aufgrund einer Neutropenie abbrechen.

 

Zu den wichtigsten Wechselwirkungen gehören CYP-Interaktionen, da ­Ribociclib vor allem über CYP-3A4 metabolisiert wird. Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren, zum Beispiel Clarithromycin und Telithromycin, Itraconazol und andere Azole, HIV-Medikamente wie Lopinavir, Ritonavir und Nelfinavir sowie Verapamil ist zu vermeiden. Ist das nicht möglich, wird die Dosis des Krebsmedikaments reduziert. Während der Therapie sind Granatäpfel und Grapefruits komplett vom Speiseplan zu streichen. Umgekehrt können starke CYP3A4-Induktoren wie Phenytoin, Rifampicin, Carbamazepin und Johanniskraut die Metabolisierung beschleunigen und damit eventuell die Wirksamkeit verringern.


 

Vorsicht am Steuer

 

Last but not least: Der neue Wirkstoff kann die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen in geringem Maß trüben. Frauen, die während der Therapie besonders müde werden, sollten vorsichtig sein.

 

>> vorläufige Bewertung: Analogpräparat

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