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Tuberkulose

Fokus auf Biomarker und Impstoffe

Mit 10 Millionen Neuerkrankungen und 1,6 Millionen Todesfällen im Jahr 2018 ist das Tuberkulose-Bakterium der tödlichste Erreger der Welt. Um die Infektionskrankheit einzudämmen, wird mit Hochdruck an Methoden zur Früherkennung und an wirksamen Impfstoffen geforscht.
Annette Mende
20.03.2019
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Mycobacterium tuberculosis, der Erreger der Tuberkulose (Tb), wird in aller Regel durch Tröpfcheninfektion von Mensch zu Mensch übertragen. Meistens befällt die Tb-Infektion die Lunge, kann aber auch in anderen Organen auftreten. In etwa 90 bis 95 Prozent der Fälle gelingt es der Immunabwehr des Patienten, den Erreger in Granulomen einzudämmen. Der Betroffene ist dann zwar infiziert, erkrankt aber nicht. Man spricht von einer latenten Infektion, die jedoch in etwa 10 Prozent der Fälle später in eine aktive Infektion übergeht.

»Eine wichtige Frage ist: Was unterscheidet einen der 1,7 Milliarden Menschen, die mit Tb infiziert sind, aber nicht erkrankt sind, von denen, die eine schwere Erkrankung durchmachen?«, sagte Professor Dr. Stefan H. E. Kaufmann vom Max-Planck-Institut für Infektionsbiologie in Berlin (MPIIB) bei einer Fachtagung des Deutschen Zen­tralkomitees zur Bekämpfung der Tuberkulose in Berlin. Diejenigen Pa­tienten zu identifizieren, bei denen die latente Infektion höchstwahrscheinlich in eine aktive übergehen wird, sei wichtig, um sie gezielt – im Rahmen von Medikamenten- und Impfstoffstudien – zu behandeln.

Mehrere Marker ergeben eine Signatur

Da es keinen einzelnen Biomarker gibt, der den Übergang sicher voraussagt, bediene man sich sogenannter Biosignaturen, also der Kombination aus mehreren Biomarkern. Deren Aktivität lässt sich anhand ihrer Transkripte, also vorhandener messenger-RNA bestimmen. Wichtige Marker seien etwa der FcγRI-Rezeptor für das Fc-Fragment von Antikörpern, Lactoferrin, das an der Eisenaufnahme beteiligt ist, und Guanylat-bindende Proteine, die durch Interferone stimuliert und kon­trolliert werden. »Aber es gibt auch noch viele andere Marker«, sagte Kaufmann. So sei auch die Bestimmung der Konzentration bestimmter Metabolite aufschlussreich.

Die Kombination aus vier Biomarkern erlaube die Voraussage einer aktiven Tb zwölf Monate vor der Diagnose mit mehr als 70-prozentiger Sensitivität und Spezifität. In der CORTIS-Studie (Correlate of Risk Targeted Intervention Study) in Südafrika werde die Anwendung dieser Erkenntnis gerade klinisch erprobt: Die Studie untersucht den Einfluss der Therapie mit Isoniazid und Rifapentin auf die Prävention der Lungen-­Tuberkulose in Hochrisiko-Personen. Diese werden in der Studie über Transkriptom-Biosignaturen identifiziert.

Um die Tb zu besiegen, bräuchte es zudem einen wirksamen Impfstoff gegen den Erreger. Die einzige momentan verfügbare Vakzine, die Bacillus Calmette-Guérin (BCG)-Impfung, hat große Schwächen: Sie schützt lediglich Kinder vor bestimmten Komplikationen, bietet jedoch keinen Schutz vor der Lungen-Tuberkulose. Auch können HIV-positive Neugeborene nicht geimpft werden. Dennoch ist die BCG-Impfung mit jährlich etwa 100 Millionen verimpften Dosen momentan die am meisten durchgeführte Immunisierung der Welt.

Kaufmann war mit seiner Arbeitsgruppe am MPIIB maßgeblich an der Entwicklung eines modifizierten BCG-Impfstoffs beteiligt, der sich mittlerweile in Phase III der klinischen Prüfung befindet: VPM1002. »Es ist ein rekombinanter BCG-basierter Impfstoff«, informierte der Immunologe. VPM1002 werde geprüft als Präexpositionsimpfung Neugeborener anstelle von BCG (besonders nach HIV-Exposition), als Prä- und Postexpositionsimpfstoff im Sinne eines BCG-Boosters bei Erwachsenen und als Postexpositionsimpfstoff zur Verhinderung der Rekurrenz, also des Wiederausbrechens nach erfolgreicher Therapie.

Trick für bessere Wirksamkeit

Was ist das Besondere an VPM1002? Ausgangspunkt der Entwicklung war die Frage, warum BCG nicht besser schützt. »Wir hatten postuliert, dass der Erreger der Tuberkulose aus dem Phagosom befallener Zellen in das Zytoplasma auswandert und aus diesem Grund CD4+- und CD8+-T-Lymphozyten stimuliert. BCG dagegen bleibt im Phagosom und kann daher nur CD4+-, aber keine CD8+-T-Lymphozyten stimulieren«, erklärte Kaufmann.

Um die Wirksamkeit zu steigern, bedienten sich die MPIIB-Forscher eines Tricks: Sie integrierten das Gen von Listeriolysin in das Chromosom des BCG-Impfstamms. Listeriolysin ist ein vom Bakterium Listeria monocytogenes produziertes Toxin, das die Phagosomen-Membran perforiert und so das Auswandern der Listerien ins Zytosol befallener Zellen ermöglicht. »Wichtig ist, obwohl wir das damals nicht wussten, dass Listeriolysin ein strenges pH-Optimum von 5,5 hat. Es wirkt also zwar im Phagosom, aber nicht im Blut«, sagte Kaufmann. Ein weiterer Glücksgriff sei gewesen, dass Listeriolysin aufgrund einer bestimmten Aminosäuresequenz extrem schnell abgebaut wird. »Es ist nur wenige Zehntelsekunden aktiv. Sobald es die Pore im Phagosom gebildet hat und im Zytosol ankommt, wird es abgebaut.«

Der modifizierte BCG-Impfstoff VPM1002 löse wie gewünscht sowohl eine CD4+- als auch eine CD8+-Reaktion aus. »VPM1002 ist hoch effizient und sicher in präklinischen Modellen«, sagte Kaufmann. Die nun anstehenden Phase-III-Studien sind der letzte Schritt auf dem Weg zur Zulassung, mit der in den kommenden Jahren zu rechnen sei.

Weitere Impfstoffkandidaten in Phase III sind Vaccae™ der chinesischen Firma Anhui Zhifei Longcom und M72/AS01E von Glaxo-Smith-Kline. »Vaccae sind abgetötete atypische Mycobakterien, Mycobacterium vaccae. Die Daten dazu sind extrem spärlich und ich bin daher sehr skeptisch, dass hier viel zu erwarten ist«, sagte Kaufmann. M72/AS01E habe gerade eine Phase-IIb-­Studie erfolgreich überstanden, in der der adjuvantierte Totimpfstoff einen circa 50-prozentigen Schutz bot.

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