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Schlafmedikation auf den Patienten abstimmen

09.05.2005
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Klinisch-pharmazeutische Kurzbewertung

Schlafmedikation auf den Patienten abstimmen

von Thilo Bertsche und Walter E. Haefeli, Heidelberg

Das Erkennen und Lösen arzneimittelbezogener Probleme bei multimorbiden Patienten ist eine wichtige Aufgabe des Apothekers. Diese Kurzbewertung zeigt ­ angelehnt an das SOAP-Schema ­ wie eine Schlafmedikation Patienten-individualisiert umgesetzt werden kann.

Ein Patient mit einer schweren Herzinsuffizienz (NYHA III-IV) zeigte im Krankheitsverlauf eine akute Stauungshepatitis mit Einschränkung der Leberfunktion. Da eine Ein- und Durchschlafmedikation indiziert war, wurden Sedativa verordnet (Tabelle). Der Therapieerfolg blieb jedoch entweder aus oder war mit einem Hang-over mit ausgeprägter zentralnervöser Symptomatik verbunden. Welche Schlafmedikation ist auch unter Berücksichtigung der sonstigen Medikation in welcher Dosierung für einen solchen Patienten anwendbar?

 

S ­ Subjektive ParameterSchlafqualität Tag 1
Patient berichtet, er
hätte nicht geschlafen. Tag 2
Patient berichtet, er
hätte nicht geschlafen. Tag 3
Patient hat sich
nicht zur Schlafqualität geäußert. Tag 4
Patient gibt an, gut
geschlafen zu haben. O ­ Objektive Parameter Pflegebericht - - - Patient ist verwirrt. Schlafmedikation
Zolpidem 10 mg
(Stilnox®)
Oxazepam 10 mg
(Adumbran®)
Lorazepam 1 mg
(Tavor®)
0-0-0-1

-

-
 
0-0-0-1

-

0-0-0-1
 
-

-

-
 
0-0-0-1

0-0-0-1

-
  Weitere wichtige Medikation
Delix® 2,5 (Ramipril) 0-0-½; Concor® 2,5 (Bisoprolol) ½-0-½; Unat® 10 (Torasemid) ½-½-0; Aldactone® 25 (Spironolacton) 1-0-0; Novodigal® 0,2 (Acetyldigoxin) 1-0-0; Locol® 40 (Fluvastatin) 0-0-1; Marcumar® (Phenprocoumon): vorübergehend abgesetzt. Konakion® 1 Amp. 1-0-1.; Konakion® 20 Tr. (Vitamin K) 1-0-0.

  

A ­ Analyse

  • Sedativa und Schlaf bei Patienten mit Herzinsuffizienz

Patienten mit Herzinsuffizienz leiden etwa doppelt so häufig an Ein- und Durchschlafstörungen wie Vergleichspopulationen ohne Herzinsuffizienz (1). Gleichzeitig klagen die Patienten recht häufig über Müdigkeit während des Tages. Entsprechend sollte eine übermäßige Sedation (Hang-over) vermieden werden, um die Lebensqualität nicht zusätzlich zu beeinträchtigen.

  • Schlüsselfunktion der Leber bei der Elimination von Sedativa

Die individuelle Leberfunktion spielt eine Schlüsselrolle bei der Auswahl und Dosierung einer Schlafmedikation, da sie maßgeblich die Elimination fast aller Sedativa beeinflusst. Dabei ist zu berücksichtigen, dass unter Routinebedingungen Pathophysiologie und Schweregrad der Lebererkrankung nur partiell erfasst werden können. Die verschiedenen Aspekte einer Leberinsuffizienz wie Schädigungen der Hepatozyten, Veränderungen des Leberflusses und Störungen der Gallebildung können allerdings additive oder gegenläufige Effekte auf die Pharmakokinetik haben (2).

  • Benzodiazepine

Bei vielen Sedativa wie Diazepam (3), Midazolam (4) oder Triazolam (5) wird eine verstärkte und verlängerte sedative Wirkung bei Patienten mit hepatischer Insuffizienz beschrieben. Nur bei wenigen Substanzen, zum Beispiel Oxazepam (6, 7) oder Lorazepam (8) spielt der Schweregrad der Lebererkrankung erst bei hochgradiger Funktionseinschränkung eine Rolle. Bei diesen Substanzen verläuft die Elimination bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen ähnlich wie bei gesunden Personen, da bei diesen Arzneimitteln die Metabolisierung hauptsächlich über Konjugations-Reaktionen erfolgt (9). Diese Phase-II-Reaktionen bleiben durch Alter sowie Leberfunktionsstörungen weitestgehend unbeeinflusst (2). Die Elimination von Benzodiazepinen wie Lorazepam (Tavor® und andere) oder Oxazepam (Adumbran® und andere) wird durch Einschränkungen der hepatischen Clearance, zum Beispiel bei Hepatitis oder Zirrhose, nicht signifikant verändert (10, 11).

Bei schweren Leberfunktionseinschränkungen kann es jedoch dennoch zur Beeinträchtigung der Elimination kommen. Dies ist auch durch eine in diesem Stadium verminderte Bildung von Plasmaproteinen (Albumin) mit konsekutiver Hypoproteinämie bedingt. Da auch Benzodiazepine wie Oxazepam eine verhältnismäßig hohe Proteinbindung von bis zu 98 Prozent besitzen (10), kann eine Hypoproteinämie das Verteilungsvolumen dieser Substanz erheblich erhöhen. Die Proteinbindungskapazitäten sind ganz besonders bei Akut- oder Bedarfsdosierungen relevant, wenn (noch) kein Steadystate eingestellt ist, was gerade für Sedativa-Therapien typisch ist. Aus all den genannten Gründen sollte gerade bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz nicht nur die Dosis der klinischen Situation entsprechend angepasst, sondern mit kleinen Dosen begonnen werden (11).

Oxazepam wird in der Leber schnell (40 Prozent in sechs Stunden) zum als inaktiv geltenden Hauptmetaboliten Oxazepam-O-Glucuronid transformiert. Daneben wurden sechs weitere zum Teil glucuronidierte Metaboliten in geringen Mengen gefunden (10). Auch Lorazepam wird zu einem Glucuronid konjugiert, von dem angenommen wird, dass es inaktiv ist (11). Untersuchungen zu Midazolam belegen jedoch, dass Konjugate durchaus eine klinisch relevante Wirksamkeit besitzen können (12).

Bei gleichzeitiger Anwendung von Sedativa mit anderen zentraldämpfenden Arzneimitteln kann es zu einer wechselseitigen Verstärkung der ZNS-Effekte kommen. Bei Patienten, die unter Dauerbehandlung mit anderen Arzneimitteln stehen, sind im Einzelfall Art und Umfang von Wechselwirkungen besonders zu Beginn der Behandlung nicht vorhersehbar (10, 11, 13).

  • Benzodiazepinrezeptoragonisten

Der Benzodiazepinrezeptoragonist Zolpidem (Stilnox® und andere) wird in der Leber nahezu vollständig oxidativ, und zwar vorwiegend über das Cytochrom-P450-Isoenyzm CYP3A4 metabolisiert. Die Metabolite gelten als pharmakologisch inaktiv. Eine Leberinsuffizienz beeinflusst damit mit zunehmender Schwere erheblich den Metabolismus von Zolpidem und stellt daher eine Kontraindikation dar. Substanzen, die CYP3A4 induzieren, können den hypnotischen Effekt von Zolpidem reduzieren, während CYP3A4-Hemmer die Zolpidem-Wirkung verstärken können. Die Komedikation unseres Patienten enthält keine bekannten Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4, die Effekte auf den Abbau von Zolpidem über CYP3A4 haben könnten (13). Auch Zopiclon (Ximovan®) wird in erheblichem Maße über Oxidation und Desmethylierung mittels CYP3A4 und CYP2C8 hepatisch metabolisiert, so dass bei eingeschränkter Leberfunktion die Plasma-Clearance deutlich verringert wird und schwere Leberfunktionseinschränkungen ebenfalls als Kontraindikation gelten (14). Auch für den neuesten Benzodiazepinrezeptoragonisten Zaleplon (Sonata®) wurde gezeigt, dass bei Patienten mit kompensierter und dekompensierter Leberzirrhose die orale Clearance um bis zu 87 Prozent im Vergleich mit Lebergesunden reduziert sein kann (15).

  • Antihistaminika und Phytopharmaka

H1-Antihistaminika wie Diphenhydramin (Dolestan® und andere) oder Doxylamin (Hoggar N® und andere) werden in der Leber in ausgeprägtem Maße biotransformiert und sind deswegen bei eingeschränkter Leberfunktion kontraindiziert (16). Die Anwendung von Phytopharmaka wie Baldrian kann bei leichteren Schlafstörungen diskutiert werden (17, 18). Trotz der breiten Anwendung sind dokumentierte Erfahrungen zu Wirksamkeit und Risiken unter den speziellen Bedingungen multimorbider Patienten limitiert. Kinetische Beurteilungen von Vielstoffmischungen sind bekanntlich schwierig durchführbar, weswegen die Datenlage auch in dieser Hinsicht limitiert ist. Da auf Grund der momentanen klinischen Situation des Patienten die Indikation für eine stark und ausreichend lang wirksame Schlafmedikation gegeben war, kamen Phytopharmaka zur Sedation in diesem Fall nicht infrage.

  • Spezielle Sedativa

Andere Sedativa beziehungsweise Hypnotika wie Barbiturate, Clomethiazol (Distraneurin®) (19), γ-Hydroxybutyrat (Somsanit®) (20), antriebshemmende Antidepressiva, insbesondere Trizyklika wie Amitriptylin (Saroten®) (21) oder Neuroleptika wie Melperon (Eunerpan®) (22), aber auch endogen vorkommende Substanzen wie Melatonin (23) oder L-Tryptophan (24) sind speziellen Therapiesituationen, die für unseren Patienten nicht relevant sind, vorbehalten. Chloralhydrat (Chloraldurat®) ist nicht zuletzt wegen seiner auch über die Leber ablaufenden Aktivierung durch die Alkoholdehydrogenase in die eigentlich aktive Form, das Trichlorethanol, für unseren Patienten wenig geeignet (25).

P ­ Plan für die weitere Behandlung

Solange der Patient noch unter dem Einfluss der Schlafmedikation steht, darf keine weitere sedierende Medikation verabreicht werden. Danach sollte möglichst ein Schlafmittel mit relativ kurzer Halbwertszeit als Monotherapie verordnet werden, das in der Leber nicht über Cytochrom-P-450-Isoenzyme verstoffwechselt wird. Denn diese so genannten Phase-I-Reaktionen werden bei hepatozytären Leberfunktionsstörungen früh eingeschränkt, wodurch die hepatische Clearance des Arzneimittels reduziert und in der Konsequenz die Wirkung verstärkt und verlängert werden kann. Zu den Cytochrom-abhängigen Substanzen zählt auch Zolpidem, das über CYP3A4 abgebaut wird. Günstiger sind Sedativa, die nur über Konjugationsreaktionen abgebaut werden, wie zum Beispiel Oxazepam. Die Begleitmedikation enthält keine bekannten CYP-Inhibitoren, so dass hier nicht mit Wechselwirkungen zu rechnen ist. Es sollte jedoch bei unserem Patienten mit einer niedrigen Dosis von 5 mg (zum Beispiel 1/2 Tablette Adumbran® 10 mg) begonnen werden. Gegebenenfalls kann an den folgenden Tagen unter Monitoring der Schlafqualität und eines möglichen Hang-overs eine höhere Dosis verordnet werden. Eine Hypoproteinämie auf Grund der Leberinsuffizienz ist für unseren Patienten nicht dokumentiert, kinetische Einflüsse bedingt durch potenzielle Änderungen des Verteilungsvolumens sind durch eine erniedrigte Anfangsdosierung bereits berücksichtigt.

 

Die Fakten in Kürze Die meisten Sedativa werden hepatisch eliminiert. Leberfunktionsstörungen, wie sie auch im Rahmen einer Herzinsuffizienz vorkommen, sind daher bei der Auswahl und Dosierung zu berücksichtigen. Über Cytochrom-P-450-Isoenzyme vermittelte Phase-I-Reaktionen hängen direkt von einer möglichen Einschränkung der Leberfunktion ab, deren genauer Grad schwierig zu erfassen ist. Dagegen bleiben Phase-II-Reaktionen bei Leberfunktionsstörungen länger unbeeinflusst. Sedativa, wie Oxazepam (Adumbran®), die praktisch nur über Phase-II-Reaktionen hepatisch abgebaut werden, sind daher bei Patienten mit Einschränkungen der Leberfunktion vorzuziehen.

 

Die bisherige Beurteilung der Schlafqualität unseres Patienten zeigt die Schwierigkeiten in der Beurteilung dieses subjektiven Parameters und die wenig standardisierte Vorgehensweise unter klinischen Alltagsbedingungen auf. Als Screeninginstrument in klinischen Studien werden häufig Score-Fragebögen herangezogen, so ist zum Beispiel zur Erfassung der Tagesschläfrigkeit trotz Einschränkungen in der Aussagefähigkeit der Epworth Schläfrigkeits-Skala (ESS) etabliert (26). Ein Monitoring der Schlafmedikation ist auch bei Verwendung von Oxazepam wichtig, da die Eliminationshalbwertszeit interindividuell von 6 bis 25 Stunden schwanken kann (10).

Bei ungenügendem Therapieerfolg sollte eine Nachdosierung zur selben Nacht wegen des möglichen Hang-overs am nachfolgenden Tag vermieden werden. Auch auf eine Kombination von Sedativa sollte wegen nicht kalkulierbarer, additiver pharmakodynamischer Effekte möglichst verzichtet werden. Dies gilt vor allem dann, wenn diese eine sehr lange Halbwertszeit aufweisen und eine Tagessedation nicht gewünscht ist.

 

Literatur

  1. Brostrom, A., et al., Sleep difficulties, daytime sleepiness, and health-related quality of life in patients with chronic heart failure. J. Cardiovasc. Nurs. 4 (2004) 234-242.
  2. Klotz, U. und Laux, G., Tranquillantien ­ Therapeutischer Einsatz und Pharmakologie, 2. Auflage. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart 1996.
  3. Klotz, U., et al., The effects of age and liver disease on the disposition and elimination of diazepam in adult man. J. Clin. Invest. 55 (1975) 347-359.
  4. Hamdy, N.A., et al., Sedation for gastroscopy: a comparative study of midazolam and Diazemuls in patients with and without cirrhosis. Br. J. Clin. Pharmacol. 22 (1986) 643-647.
  5. Bakti, G., et al., Mechanism of the excessive sedative response of cirrhotics to benzodiazepines: model experiments with triazolam Hepatology 7 (1987) 629-638.
  6. Shull, H.J., et al., Normal disposition of oxazepam in acute viral hepatitis and cirrhosis. Ann. Intern. Med. 84 (1976) 420-425.
  7. Sellers, E.M., et al., Chlordiazepoxide and oxazepam disposition in cirrhosis. Clin. Pharmacol. Ther. 26 (1979) 240-246.
  8. Kraus, J.W., et al., Effects of aging and liver disease on disposition of lorazepam. Clin. Pharmacol. Ther. 24 (1978) 411-419.
  9. Greenblatt, D.J., Clinical pharmacokinetics of oxazepam and lorazepam. Clin. Pharmacokinet. 6 (1981) 89-105.
  10. Fachinformation. Adumbran® 10 mg Tabletten. Boehringer Ingelheim 2003.
  11. Fachinformation. Tavor® 0,5/1/2 Tabs/2,5 mg Tabletten. Wyeth 2004.
  12. Bauer, T.M., et al. Prolonged sedation due to accumulation of conjugated metabolites of midazolam. Lancet 346 (1995) 145-147.
  13. Fachinformation. Stilnox® 10 mg Filmtabletten. sanofi-synthelabo 2003.
  14. Fachinformation. Ximovan®. Aventis 2004.
  15. Fachinformation. Sonata® 5 mg/10 mg. Weyth 2004.
  16. Fachinformation. Hoggar® Stada 2003.
  17. Nachtmann A. und Hajak G., Phytopharmaka zur Behandlung von Schlafstörungen. Internist 37 (1996) 743-749.
  18. Fachinformation. Baldurat®. Pohl boskamp 2004.
  19. Fachinformation. Distraneurin® Kapsel/Mixtur. AstraZeneca 2004.
  20. Gebrauchsinformation. Somsanit® Lösung. Dr. Franz Köhler Chemie 2001.
  21. Fachinformation. Saroten® 50 Tabs. Bayer 2004.
  22. Fachinformation. Eunerpan®. Abbott 2003.
  23. Brown, G.M., Melatonin in psychiatric and sleep disorders. CNS Drugs 3 (1995) 209-226.
  24. Hartmann, E. und Greenwald, D., Tryptophan and human sleep: an analysis of 43 studies. In: Schlossberger H.G., Kochen W., Linzen B., Steinhart H. (eds.) Progress in tryptophan and serotonin research. De Gruyter, Berlin, New York, 297-304, 1984.
  25. Fachinformation. Chloraldurat® 500/rot/blau. Pohl Boskamp 2004.
  26. Johns, M.W., A new method for measuring daytime sleepiness: the Epworth sleepiness scale. Sleep 14 (1991) 540-545.

 

Für die Verfasser:
Dr. Thilo Bertsche
Universitätsklinikum Heidelberg
Medizinische Klinik (Krehl-Klinik)
Abteilung Innere Medizin VI
Klinische Pharmakologie und Pharmakoepidemiologie
Im Neuenheimer Feld 410
69120 Heidelberg
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