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Inhalatives Insulin bald verfügbar

16.05.2005
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Diabetes

Inhalatives Insulin bald verfügbar

von Conny Becker, Berlin

Reichen den Zulassungsbehörden die vorgelegten Daten aus, könnte ein Inhalator mit Insulin (voraussichtlich Exubera®) vielen Diabetes-Patienten den Einstieg in die Insulintherapie schon im nächsten Jahr erleichtern. In Phase-III-Studien zeigte sich die pulmonale Applikation der subkutanen ebenbürtig.

»Wir haben eine angeborene Aversion gegen Nadeln«, ist sich Dr. John S. Patton, wissenschaftlicher Leiter bei Nektar Therapeutics, Kalifornien, sicher. Daher suchen Forscher in der Diabetologie bereits seit langem nach Alternativen zu den täglichen Stichen. Doch weder die perorale, buccale, transdermale noch nasale Applikation konnten sich bisher durchsetzen, da die Bioverfügbarkeit zu gering war oder zu stark schwankte oder Nebenwirkungen der langfristigen Anwendung entgegenstanden. Die Lösung liege in der pulmonalen Gabe, so der Biologe auf einem von Sanofi Aventis und Pfizer unterstützten Pressegespräch im Rahmen der 40. Jahrestagung der Deutschen Diabetes Gesellschaft in Berlin. Denn in der Lunge sind die das Hormon zersetzenden Proteasen rar, für die Aufnahme von Insulin werden keine Penetrationsbeschleuniger (wie etwa in der Nase) benötigt, es besteht eine große Resorptionsfläche (rund 100 m2) und es gibt keinen First-pass-Effekt und somit eine hohe Bioverfügbarkeit.

Für die pulmonale Gabe entwickelte das amerikanische Unternehmen daher etwa 2 µm große Partikel, die in die Lungenbläschen gelangen und zudem groß genug sind, um nicht wieder ausgeatmet zu werden. Jeder Partikel enthält etwa 300 Millionen Moleküle von biotechnologisch hergestelltem Humaninsulin, die durch Zusatz von Mannitol, Glycerin und Citrat stabilisiert werden. Auf Grund der festen Formulierung und der Einzeldosisverblisterung sei das Insulin auch bei Raumtemperatur zwei Jahre lang ohne Konservierungsstoffe stabil. Kommen die Partikel in der Lunge mit Flüssigkeit in Kontakt, lösen sie sich sofort auf und das Insulin kann resorbiert werden.

 

Insulinwolke zum Einatmen Um die Pulverpartikel in die Alveolen zu bekommen, musste ein neuer Applikator entwickelt werden, da Inhalatoren für Asthmasprays nicht für Makromoleküle geeignet seien und die applizierte Menge sehr von der Stärke der Einatmung abhänge, so Patton. Das batterielose Gerät besteht aus drei Teilen: einer Basis, einer befüllbaren Kammer mit Mundstück und den Blistern mit 1 oder 3 mg Füllungen, entsprechend 3 oder 9 Internationalen Einheiten bei der subkutanen Injektion. Appliziert werden ein bis zwei Inhalationen maximal zehn Minuten vor dem Essen, aber auch während oder im Anschluss an die Mahlzeit.
Die Handhabung ist recht einfach: Nachdem der Patient die die Basis umgebende, durchsichtige Kammer »ausgezogen« hat, legt er den Blister in die kleine Öffnung am Übergang zwischen Basis und Kammer. Dann erzeugt er mit Hilfe eines Hebels Überdruck und betätigt den Auslöser, so dass sich eine Insulinwolke in der 200-ml-Kammer ausbreitet. Nach fünf bis zehn Sekunden dreht er das Mundstück, atmet den Inhalt der Kammer ein und hält für drei bis vier Sekunden den Atem an. »Wichtig ist vor allem das langsame Inhalieren. Durch das Design ist ein zu schnelles Inhalieren jedoch nicht möglich«, so der Referent. Die Anwendung sei in bisherigen Untersuchungen auf positive Resonanz bei den Patienten gestoßen. Derzeit ist der Inhalator noch relativ sperrig, man arbeite jedoch bereits an einem kleineren Gerät.

 

Die Verluste auf dem Weg dorthin kann man sich mit der 33-Prozent-Regel merken: 33 Prozent bleiben im Blister oder Gerät, ein weiteres Drittel lagert sich im Mund und Hals ab und ebenfalls ein Drittel gelangt in die unteren Atemwege, wovon 33 Prozent resorbiert werden. Dies entspricht rund 10 Prozent der Ausgangsdosis.

Gute Werte in Studien

»Das Ziel ist immer eine bessere Blutzuckereinstellung«, sagte Professor Dr. Werner Scherbaum vom Deutschen Diabetes-Forschungsinstitut in Düsseldorf. Um die Effektivität der pulmonalen Gabe zu untersuchen, seien bisher mehr als 3000 Patienten in Studien der Phasen II und III behandelt worden. Dabei zeigten die Daten, dass gut reproduzierbare Insulinspiegel im Blut erreicht werden können und diese intraindividuell nicht stärker variieren als bei subkutaner Gabe. Zudem setze die Wirkung wie bei schnell wirksamen Insulinanaloga rasch ein, so dass kein Spritz-Essabstand notwendig ist. Im Vergleich zu diesen bleibe der Effekt jedoch länger bestehen, so der Mediziner. Die maximale Blutzucker senkende Aktivität sei vergleichbar mit der von Normalinsulin.

In den Studien wurden sowohl Patienten mit Typ-1- als auch Typ-2-Diabetes untersucht, wobei sich die inhalative Gabe in einer randomisierten Vergleichsstudie hinsichtlich Wirksamkeit und Verträglichkeit nicht von der subkutanen Gabe von Normalinsulin unterschied. Typ-1-Diabetiker nahmen unter der Therapie weniger an Gewicht zu. »Die Hypoglykämierate war nicht größer, die Therapie wurde gut vertragen«, fasste der Referent zusammen und bezeichnete die inhalative Applikation als »guten Einstieg in die Insulintherapie« etwa für Menschen mit Altersdiabetes. Auch Kinder hätten kein Problem bei der Handhabung gehabt. Die Mehrzahl der behandelten Patienten empfanden die Inhalation angenehmer als die Injektion.

Typ-2-Diabetiker, bei denen der Blutzucker mit oralen Antidiabetika nur unbefriedigt eingestellt war, erhielten in einer weiteren Studie zusätzlich zu den Tabletten inhalatives Insulin oder Placebo zu den Mahlzeiten. Hierdurch konnte der HbA1C-Wert innerhalb von zwölf Wochen von ursprünglich 9,3 auf 7,3 Prozent (gegenüber 7,9 Prozent unter Placebo) gesenkt werden. Zwar fiel der Wert nur bei 32 Prozent unter 7 Prozent, nach Meinung von Scherbaum sei dies aber mit einer rigoroseren Dosierung zu verbessern.

Raucher ausgeschlossen

»Das Training spielt bei Inhalationssystemen eine große Rolle«, sagte Professor Dr. Claus Vogelmeier vom Klinikum der Philipps-Universität, Marburg. Denn wie bei Asthmatikern könne eine Fehlbedienung des Geräts die Wirkung mindern oder gar verhindern.

Bei der pulmonalen Applikation muss mit einer Reaktion der Atemwege gerechnet werden. »Diabetiker haben eine schlechtere Lungenfunktion als Nicht-Diabetiker«, informierte der Pulmologe. Um dies zu kontrollieren, misst man in der Regel den FEV1-Wert (forciertes Exspirationsvolumen in der ersten Sekunde), da er gut reproduzierbar und einfach zu messen ist und mit der Prognose korreliert. Dabei ist der Verlust an FEV1 pro Jahr bei Diabetikern etwa doppelt so groß wie bei Gesunden. Untersuchungen ergaben, dass die glykämische Kontrolle die Lungenfunktion beeinflusst, das heißt, je höher der HbA1c-Wert, desto schlechter die Lungenfunktion, was wiederum die Gesamtmortalität erhöht.

In Phase-II-Studien, die auf vier Jahre ausgedehnt wurden, zeigten Insulin inhalierende Typ-1- und Typ-2-Diabetiker nur anfangs kleine Lungenfunktionsveränderungen, die nicht struktureller oder funktioneller Natur waren. Nach Absetzen der Therapie glich der FEV1 wieder der Kontrolle, so Vogelmeier. Auch Untersuchungen mit hoch auflösender CT bei etwa 100 Patienten zeigten keinen Unterschied zwischen mit inhalativem oder subkutanem Insulin behandelten Personen und lieferten keinen Hinweis auf ein Risiko für Lungenfibrosen oder Tumoren. Der Grund für den Funktionsverlust müsse aber weiter erforscht werden.

Häufigste Nebenwirkung im Bereich der Lunge war Husten kurz nach der Anwendung (9,5 bis 25 Prozent gegenüber 2,4 bis 6,6 Prozent bei subkutaner Anwendung). Seltener und nicht signifikant häufiger traten Dyspnoe oder Brustschmerz auf. Im Allgemeinen waren die Nebenwirkungen laut Vogelmeier mild und transient und vergleichbar mit denen einer subkutanen Gabe.

Ausgeschlossen von einer Therapie waren Patienten mit schlecht kontrolliertem Asthma bronchiale, klinisch relevanter COPD, abnormer Lungenfunktion und zunächst auch aktive Raucher, da bei diesen die Permeabilität und damit die Insulinwirkung massiv gesteigert ist. Infektionen wie eine Bronchitis beeinflussten die Anwendung hingegen nicht. Derzeit laufen zudem Studien mit Patienten mit leichtem bis mittelschwerem kontrollierten Asthma, in denen die Interaktion mit Bronchodilatatoren mit Blick auf ein geeignetes Einnahmeschema untersucht wird. Top

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