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Wichtige Boten hinter Stickstoffmonoxid

11.06.2001
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Wichtige Boten hinter Stickstoffmonoxid

PZ  Der gasförmige sekundäre Botenstoff Stickstoffmonoxid (NO) spielt eine wichtige Rolle bei vielen physiologischen Prozessen. Die NO-Wirkungen in Säugern reichen von der Erschlaffung der glatten Muskulatur über die zelluläre Immunantwort bis hin zur Langzeitpotenzierung der synaptischen Übertragung, die als Grundlage für Lern- und Gedächtnisfunktionen angesehen wird. Ein großer Teil der NO-Wirkungen wird durch Aktivierung der Guanylatcyclase und den dadurch induzierten Anstieg von intrazellulärem cyclischen Guanosinmonophosphat (cGMP) vermittelt.

Intrazelluläres cGMP kann außer durch NO auch durch natriuretische Peptide und im Darm durch das parakrine Hormon Guanylin und Enterotoxine von Bakterien erhöht werden. Wichtige Rezeptorproteine sind die cGMP-abhängigen Proteinkinasen. Diese Kinasen werden von zwei Genen codiert, den Genen für cGMP-Kinase I und -Kinase II. Die cGMP-Kinase I kommt in allen Geweben der glatten Muskulatur, in Thrombozyten, im Kleinhirn und Hippocampus vor. Die Kinase vom Typ II wird dagegen in Epithelien mit sekretorischer Funktion wie dem Bürstensaumepithel des Dünndarms und dem Bronchialepithel exprimiert.

Um die biologische Funktion der cGMP-Kinasen aufzuklären, schalteten Wissenschaftler die Gene der cGMP-Kinasen in embryonalen Stammzellen von Mäusen mittels homologer Rekombination aus. An diesen so genannten Knock-out-Mäusen, denen das intakte Gen für die cGMP-Kinase I oder II fehlt, konnten die Forscher dann gezielt die physiologische Rolle der cGMP-Kinasen untersuchen. Die Analyse der cGMP-Kinase-I-defizienten Mäuse offenbarte pathologische Veränderungen der Tonusregulation der glatten Muskulatur. Die Mäuse litten unter Bluthochdruck und einer schweren gastrointestinalen Dysmotilität. Die Versuchstiere entwickelten außerdem häufig Thrombosen, insbesondere unter vorangehenden ischämischen Bedingungen. Die Lebenserwartung der Nager sank drastisch. Die Ergebnisse erlauben die Schlussfolgerung, dass die cGMP-Kinase I der zentrale Mediator für die Wirkungen von NO in Thrombozyten und glatter Muskulatur ist. Wahrscheinlich sind Mutationen des Gens, das für die cGMP-Kinase I codiert, auch für Volkskrankheiten wie Hypertonie und koronare Herzkrankheit verantwortlich.

Schaltet man die cGMP-Kinase II aus, ergibt einen weniger schwere pathologische Phänotyp als bei der cGMP-Kinase I. Die Mäuse haben eine normale Lebenserwartung und Reproduktionsfähigkeit. Sie sind jedoch resistent gegen die Enterotoxinen des Keims Escherichia coli, dem häufigsten Erreger von Durchfallerkrankungen in der Dritten Welt. Diese Kenntnisse über die Funktion der Kinase II eröffnen neue Therapieansätze. So könnten eventuell Millionen von Kindern in Entwicklungsländern vor bakteriellen Enterotoxinen geschützt werden, wenn deren cGMP-Kinase II im Dünndarm gehemmt wird. Aber leider birgt der Eingriff in die Enzymfunktion auch Gefahren: Unerwarteterweise sind Mäuse mit defekter cGMP-Kinase II um etwa 30 Prozent kleiner als Wildtyp-Mäuse. Die cGMP-Kinase II kommt in der Wachstumsfuge vor. Bei defektem oder fehlendem Enzym ist das lineare Skelettwachstums gestört.

Das Beispiel zeigt: "Knock-out-Mäuse" sind ein wichtiges Hilfsmittel, um in Zukunft die Funktionen der vermuteten 60.000 bis 80.000 Gene des Menschen aufzuklären. Mit Hilfe dieser Technik können die Ursachen von erblichen Erkrankungen identifiziert und ihre Behandlung am Tiermodell untersucht werden.

Quelle: Autorreferat von Peter Ruth, Alexander Pfeifer, Matthias Sausbier und Franz Hofmann, TU München, Vortragsveranstaltung der DPhG-Landesgruppe Hamburg Anfang 2001 in HamburgTop

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