Knigogo online

Antihormonelle Therapie bei Mammakarzinom

14.09.1998
Datenschutz bei der PZ

-Pharmazie

Govi-Verlag

Antihormonelle Therapie bei Mammakarzinom

Brustkrebs ist bei Frauen der westlichen Welt die häufigste durch Krebs bedingte Todesursache. Immer häufiger treten neue aggressive Tumor-Phenotypen auf. Derzeit praktizierte Therapien haben deshalb nur ein eingeschränktes Heilpotential. Die Hormontherapie gehört in der Behandlung postmenopausaler Patientinnen mit positivem Rezeptorstatus zu den wichtigsten Therapieansätzen. Sie wird sowohl nach lokaler Tumorentfernung als auch bei nicht operablen, metastasierenden Brustkrebsformen angewendet.

Antiestrogene werden derzeit noch als Mittel der ersten Wahl in der endokrinen Therapie aller Stadien des Brustkrebses eingesetzt, aber auch die Aromatasehemmer sind auf dem Weg in die first-line-Therapie des metastasierenden Mammakarzinoms. Obwohl die Estrogenzirkulation nach der Menopause verringert ist, steigt mit dem Lebensalter die Frequenz des hormonabhängigen Brustkrebs. Überwiegend Estrogene und Progesterone regulieren das Wachstum und die Proliferation im gesunden Brustgewebe. Auch die Entstehung von Brustkrebs wird wesentlich durch das Wechselspiel zwischen Estrogenen und Antiestrogenen beeinflußt. Jensen und andere entdeckten 1960 Estrogen-Rezeptoren (ER) und postulierten, daß ihre Anwesenheit in einem Brusttumor einer endokrinen Therapie zugänglich sein müßten.

Wenn Estrogen in einen Zellkern diffundiert und sich dort an ER bindet, wird die Transkription von Estrogen-regulierten Zellen aktiviert. Antiestrogene binden zwar ebenfalls an ER, aber hemmen entweder die Proliferation oder es kommt zum Zelltod. Da Estrogene nicht nur eine Wirkung auf reproduktive Organe sondern auch auf anderes Gewebe haben, entwickeln nichtsteroidale Estrogene mehr oder weniger starke agonistische beziehungsweise antagonistische Effekte auf verschiedene Gewebe. Das erklärt unter anderem die Nebenwirkungen der Antiestrogene.

Tamoxifen wurde 1969 zur Therapie des fortgeschrittenen Mammakarzinoms bei postmenopausalen Frauen eingeführt. Es liegt als cis- und trans-Isomer einer Triphenylethylenverbindung vor. Das trans-Isomer wirkt antiestrogen, das cis-Isomer estrogen. Zwei Metaboliten verfügen über einen mehr oder weniger starken antiestrogenen Effekt. Diese komplexe Pharmakologie erklärt, warum Tamoxifen immer noch in klinischen Studien untersucht wird. So ist beispielsweise noch nicht geklärt, warum die meisten Patientinnen eine Tamoxifen-Resistenz entwickeln. Die gefährlichste Nebenwirkung von Tamoxifen ist die Entstehung eines Endometriumkarzinoms (1 Prozent der Frauen, die Tamoxifen über fünf Jahre oder länger erhalten haben), was auf seine Estrogen-agonistische Wirkung zurückzuführen ist.

Ziel der Wissenschaftler ist es, neue Antiestrogene zu entwickeln, die erstens keine Kreuzresistenz zu Tamoxifen aufweisen und zweitens weniger toxisch wirken; so zum Beispiel reine Antiestrogene, die keinen stimulierenden Effekt auf den Uterus ausüben. In klinischen Versuchen sind eine Reihe neuer Antiestrogene evaluiert worden.

Tamoxifen-Analoga oder Triphenylethylene

Präklinische Studien mit Toremifen (Fareston®) zeigten im Tierversuch eine geringere intrinsische Estrogen- Wirkung und eine geringere Stimulation des Endometriums im Vergleich zu Tamoxifen. In einer klinischen Studien mit 648 Patientinnen konnte jedoch kein statistisch signifikanter Unterschied in Bezug auf Ansprechrate und Nebenwirkungsprofil festgestellt werden.

Droloxifen ( 3-Hydroxytamoxifen) hat eine geringere estrogene Restwirkung als Tamoxifen und weist eine weniger komplizierte Pharmakokinetik auf, da es selbst wirksames Agens ist und nicht metabolisiert werden muß. Idoxifen weist eine sehr große Rezeptor-Affinität auf und wird nicht in dem Maße wie Tamoxifen metabolisiert. Es befindet sich aber noch in den Anfangsstadien der klinischen Prüfung.

Reine Antiestrogene

Reine Antiestrogene unterscheiden sich von den Tamoxifenanaloga durch ihre chemische Struktur, die Pharmakologie und die biologische Aktivität. Sie wurden erstmals Mitte der achtziger Jahre beschrieben. Zeneca entwickelte zwei steroidale Verbindungen. ICI 164,384 weist eine geringe Bioverfügbarkeit auf. Mit ICI 182,780 (Faslodex®) werden fortgeschrittene Mammakarzinome nach Versagen einer Langzeit- Tamoxifentherapie behandelt. Faslodex® hat keine partielle agonistische Aktivität, wird als monatliche Depotinjektion gegeben und erwies sich als wirksam gegen Tamoxifen-resistente menschliche Brustkrebszellen. Das deutet darauf hin, daß Kreuzresistenzen mit Tamoxifen fehlen und die Substanz nicht proliferativ auf das Endometrium wirkt. In Phase-III-Studien muß jedoch der Stellenwert des Faslodex® noch abgeklärt werden.

Raloxifen (Evista®), ein selektiver Estrogen-Rezeptormodulator wurde zur Behandlung von ER-positivem Brustkrebs entwickelt, befindet sich aber auch in den letzten Stadien der Entwicklung als ein Arzneistoff gegen Osteoporose.

Alle neuen Substanzen die mit dem etablierten Tamoxifen konkurrieren, müssen noch beweisen, ob sie ein geringeres Nebenwirkungspotential bei gleicher Wirkung gegen Brustkrebs aufweisen und in welcher Größenordnung Resistenzen ausgebildet werden. Weitere klinische Studien werden außerdem zeigen, ob die Tamoxifen-Resistenz durch intermittierende Therapie verhindert werden kann.

Aromataseinhibitoren

Ebenfalls zur Therapie des fortgeschrittenen, hormonempfindlichen, metastasierenden Mammakarzinoms werden Aromataseinhibitoren zur Senkung des Estrogenspiegels eingesetzt. Bei postmenopausalen Frauen wird der größte Teil der zirkulierenden Estrogene durch die Umwandlung von Androstendion und Testosteron in Estron und Estradiol gebildet. Diese Vorgänge finden im peripheren Gewebe, ganz besonders im Fettgewebe statt. Ein wichtiger Schritt hierbei ist die oxidative Entfernung der C-19-Methylgruppe und die Aromatisierung des A-Rings, die durch das Enzym Aromatase katalysiert wird.

Mit Aminoglutethimid (Orimeten®) gelang es erstmals, die Aromatase zu hemmen. Da Aminoglutethimid jedoch mehrere Enzyme der Superfamilie Cytochrom P-450 beeinflußt, werden auch eine Reihe anderer biochemischer Umwandlungen gehemmt. Unter anderem greift Aminoglutethimid so stark in die Steroidproduktion der Nebenniere ein, daß sowohl eine Glucocorticoid- als auch eine Mineralocorticoidsubstitution notwendig sein kann.

Seit einigen Jahren steht mit Formestan (Lentaron® Depot) ein gut verträglicher Aromatasehemmer der zweiten Generation zur Verfügung. Formestan wird alle 14 Tage intramuskulär injiziert und gilt als etablierte Second-line-Therapie nach Tamoxifen. Inzwischen sind mit Anastrozol (Arimidex®) und Letrozol (Femara®) potente und selektive Aromatasehemmer der dritten Generation verfügbar, durch die die Produktion anderer Steroidhormone nicht beeinträchtigt wird. Die Hormonspiegel müssen deshalb nicht kontrolliert werden; die Substitution von Steroiden ist nicht nötig. Verschiedene Studien an Frauen, die eine Progression ihrer Erkrankung nach Tamoxifen-Behandlung aufwiesen, zeigen eine gute Responderrate unter Anastrozol. Dabei zeigte sich, daß besonders Frauen, die früher gut auf Tamoxifen angesprochen hatten, in der Nachfolgetherapie gut auf Anastrozol ansprachen.

Letrozol ( Femara®) ist zugelassen zur Behandlung des hormonempfindlichen metastasierenden Mammakarzinoms postmenopausaler Frauen nach vorangegangener Antiöstrogentherapie. Angesichts sehr guter Ansprechraten und Verträglichkeit von Letrozol in der Second-line-Therapie wird der Aromatasehemmer jetzt in verschiedenen randomisierten Studien direkt mit Tamoxifen in der First-line-Therapie verglichen. In einer ersten Pilotstudie führte Letrozol als Primärtherapie bei postmenopausalen Brustkrebspatientinnen zu einer Ansprechrate von 92 Prozent; ein Ergebnis, das auf eine im Vergleich zu Tamoxifen mindestens ebenbürtige Wirksamkeit hindeutet.

PZ-Artikel von Annette Junker, WermelskirchenTop

© 1997 GOVI-Verlag
E-Mail:
[email protected]

Mehr von Knigogo

http://strength-steroids.top

https://buysteroidsgroup.net

steroide kaufen deutschland