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Der Endothelin-Antagonist Bosentan

16.09.2002
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Neue Arzneistoffe

Der Endothelin-Antagonist Bosentan

von Thilo Bertsche und Martin Schulz*, Berlin

*) unter Mitarbeit von Hartmut Morck, Susanne Roth und Petra Zagermann-Muncke

Bosentan (Tracleer®) ist zur Therapie der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) als Orphan Drug zugelassen. PAH ist eine spezielle Form des Bluthochdrucks in der Lunge mit schlechter Prognose und wenigen Behandlungsalternativen.

Die Behandlung der PAH besteht aus kausalen und symptomatischen Maßnahmen. Zur kausalen Therapie gehört die medikamentöse Behandlung mit Antikoagulantien, zum Beispiel Cumarinen. Bei chronischer, nicht aufgelöster Lungenembolie wird eventuell eine pulmonale Thrombenarterieektomie durchgeführt. Zudem sollten Grunderkrankungen des Bronchialsystems konsequent therapiert werden.

Zur symptomatischen Therapie gehören die langfristige Gabe von Sauerstoff sowie der Versuch einer medikamentösen Drucksenkung. Zeigt sich im Rahmen der Akuttestung mit Vasodilatatoren eine signifikante pulmonale Vasoreagibilität, ist ein Therapieversuch mit Calciumkanal-Blockern sinnvoll. In allen anderen Fällen sollte über einen Behandlungsversuch mit Prostanoiden nachgedacht werden. Standardtherapie ist die kontinuierliche intravenöse Applikation von Prostacyclin (Epoprostenol, zum Beispiel Flolan®) über ein Pumpe. Da diese Therapie invasiv, sehr teuer und ferner mit potenziell lebensbedrohlichen Komplikationen verbunden ist, wird zumeist ein nicht invasiver Behandlungsversuch mit inhalativem Iloprost (Ilomedin®) gemacht.

 

Das Krankheitsbild der PAH PAH ist eine schwerwiegende Erkrankung mit schlechter Prognose. Die Urasche für die primäre PAH mit einer Inzidenz von einer Erkrankung auf 100.000 Einwohnern pro Jahr ist unbekannt. Die sekundäre PAH resultiert aus einer hypoxisch bedingten pulmonalen Vasokonstriktion, beispielsweise durch chronisch obstruktive Lungenerkrankungen oder Lungenfibrosen. Zudem ist sie durch Vaskulitiden und Kollagenosen verursacht. Weiterhin ist eine rezidivierende Lungenembolie für die Ätiologie relevant. Auch spielen Amphetamine (besonders Methamphetamin) und heute nicht mehr auf dem Markt befindliche Appetitzügler wie Fenfluramin für die Entwicklung einer sekundären PAH eine wichtige Rolle.

Die typische pathogenetische Trias in den Widerstandsgefäßen der Lunge besteht in einer Vasokonstriktion, Thrombosen und einem Remodeling. Insbesondere Endothelin und Thromboxan wirken fördernd, Prostacyclin, Stickstoffmonoxid und Atriales Natriuretisches Peptid (ANP) hemmend auf die Entwicklung einer PAH.

Die PAH manifestiert sich in rascher Ermüdbarkeit, leichter Belastungsdyspnoe, Sinustachykardie (gelegentlich mit Rhythmusstörungen), Schwindel (teilweise auch Synkopen unter körperlicher Anstrengung oder Husten), diskreter Zyanose und Brustschmerzen. Bei dekompensierter PAH in Form des Cor pulmonale kommen Zeichen einer Rechtsherzinsuffizienz in Form von Halsvenenstauung, Ödemen und Aszites hinzu.

Die Prognose der PAH ist schlecht. Die Fünf-Jahresüberlebensrate beträgt in Abhängigkeit des mittleren Pulmonalvenendrucks teilweise nur 10 Prozent. Der Tod kann schlagartig in Form von Herzrhythmusstörungen („funktionaler Herzstillstand“) eintreten (1, 2, 7).

 

Eine isovolämische Hämodilution wird bei einem Hämatokrit über 60 Prozent durchgeführt, wobei der Hämatokrit nicht ganz auf Normalwerte gesenkt werden sollte. Zur Therapie des aus der PAH resultierenden dekompensierten Cor pulmonale werden körperliche Schonung (Bettruhe), Thromboembolieprophylaxe, Diuretika und ACE-Hemmer empfohlen. Bei Versagen der medikamentösen Therapie kommt letztlich eine Lungen- beziehungsweise Herz-Lungen-Transplantation in Betracht.

Als neue Substanzgruppen zur symptomatischen Behandlung der PAH stehen neben Thromboxan-Antagonisten, die sich noch in der klinischen Erprobung befinden, inzwischen Endothelin-Antagonisten wie Bosentan zur Verfügung (1, 2).

Chemische Klassifikation

Die Bezeichnung von Bosentan nach IUPAC lautet 4-tert-Butyl-N-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(pyrimidin-2-yl)pyrimidin-4-yl]benzolsulfonamid. Die Summenformel ist C27H29N5O6S. Das relative Molekulargewicht beträgt 551,63 (3).

Indikationen und Anwendung

Bosentan (Tracleer®) ist zugelassen bei PAH zur Verbesserung der körperlichen Belastbarkeit und bei Symptomen in der funktionellen WHO-Klasse III. Die Wirksamkeit wurde nachgewiesen bei primären und sekundären Formen in Zusammenhang mit einer Sklerodermie ohne signifikante interstitielle Lungenerkrankung. Die Wirksamkeit bei Patienten mit schwerer pulmonaler arterieller Hypertonie ist nicht belegt. Patienten in den Stadien I und II wurden nicht untersucht.

 

GlossarChild-Pugh Klassen Einteilung der Leberfunktionsstörungen in drei Klassen mit von A bis C zunehmendem Schweregrad in Abhängigkeit von Albumin, Bilirubin und Quick, sowie dem Vorliegen einer Aszites und/oder Enzephalopathie.

Orphan Drug Arzneimittel gegen seltene Erkrankung mit besonderem Zulassungsverfahren.

Remodeling Umbauvorgänge mit Intimafibrose, Endothelzell-Wucherung und Obliteration.

WHO-Klassen Diese Klassen entsprechen weitgehend der Stadieneinteilung der New York Heart Association (NYHA) für die Herzinsuffizienz von Klasse I bis IV mit steigendem Schweregrad und zunehmenden Beschwerden bei schwerer, leichter Tätigkeit oder in Ruhe.

 

Die Therapie darf nur begonnen werden, wenn der systemische systolische Blutdruck über 85 mmHg liegt. Zur Therapieeinleitung werden jeweils 62,5 mg morgens und abends über vier Wochen gegeben. Anschließend wird auf eine Erhaltungsdosis von jeweils 125 mg morgens und abends erhöht. Die Einnahme kann mit oder ohne Nahrung erfolgen. Sollte Bosentan nicht ansprechen, so muss dies wegen der Gefahr eines Reboundphänomens mit akuter klinischer Verschlechterung stufenweise abgesetzt werden. Gleichzeitig muss eine Alternativtherapie begonnen werden. Die Dosis von Bosentan ist dabei unter engmaschiger Überwachung über jeweils drei bis sieben Tage zu halbieren. Unter speziellen therapeutischen Gesichtspunkten und ausreichender Nutzen-Risiko-Abwägung insbesondere im Hinblick auf die dosisabhängige Lebertoxizität kann eine weitere Dosissteigerung auf jeweils 250 mg morgens und abends erfolgen (4, 5).

Wirkungen und Wirkmechanismus

Endotheline sind Peptidhormone aus 21 Aminosäuren. Es werden drei Arten unterschieden, die physiologisch in verschiedenen Zellen gebildet werden. In Endothelzellen kommt ausschließlich Endothelin-1 vor. Nach Zellstimulation wird innerhalb von Minuten Präproendothelin gebildet. Aus diesem entsteht Proendothelin, das vom Endothelin-converting-Enzyme (ECE) zu Endothelin umgewandelt wird. Endothelin bindet dann an Endothelin-Rezeptoren. Hier unterscheidet man die zwei Subtypen ETA und ETB. Diese kommen vor allem am Endothel und an glatten Gefäßmuskelzellen vor. Durch Aktivierung dieser Rezeptoren wird G-Protein-gekoppelt Phospholipase-C und via Inositoltriphosphat (IP3) letztlich intrazelluläres Calcium freigesetzt, das konsekutiv zu einer Vasokonstriktion führt. Endothelin-1 vermittelt die stärkste bekannte Vasokonstriktion. Zu den Endothelinwirkungen zählen ferner die Vermittlung von Fibrose, Zellproliferation, Herzhypertrophie und Remodeling. Außerdem spielt es eine Rolle bei proinflammatorischen Prozessen.

Bei PAH, Sklerodermie, akuter und chronischer Herzinsuffizienz, Myokardischämie, systemischer Hypertonie und Arteriosklerose sind die Endothelin-1-Spiegel erhöht. Dies legt eine pathophysiologische Bedeutung für diese Krankheitsbilder nahe. Bei Herzinsuffizienz und PAH korrelieren außerdem Schweregrad und Prognose mit den Endothelin-1-Konzentrationen.

Bosentan bindet als dualer kompetitiver Endothelinrezeptor-Antagonist spezifisch und kompetitiv an beide Rezeptorsubtypen. Die Affinität zu ETA-Rezeptoren ist dabei etwas höher als zu ETB-Rezeptoren. Dadurch werden die Pathomechanismen abgeschwächt, die durch eine erhöhte Endothelinkonzentration die PAH unterstützen (4, 6).

Unerwünschte Wirkungen

Die Tabelle -Datei, 78 kB) gibt einen Überblick über die Nebenwirkungen von Bosentan (4). Auf Grund der potenziellen Lebertoxizität sind die Lebertransaminase-Werte vor Behandlungsbeginn und danach monatlich zu messen. Außerdem müssen zwei Wochen nach jeder Dosissteigerung die Lebertransaminase-Werte gemessen werden.

Kontraindikationen

Bosentan darf nicht angewandt werden bei bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Bosentan oder einem der Hilfsstoffe des Fertigarzneimittels, bei mittleren bis schweren Leberfunktionsstörungen, Erhöhung der Leber-Aminotransaminasen vor Behandlungsbeginn oder gleichzeitiger Gabe von Ciclosporin A. In der Schwangerschaft und im gebärfähigen Alter ohne zuverlässige Verhütungsmaßnahmen verbietet sich außerdem die Anwendung (4).

Wechselwirkungen

Bosentan induziert die metabolisierenden Leberenzyme der Cytochrome CYP 2C9, CYP3A4 und in vitro außerdem CYP 2C19. Es wird durch CYP 2C9 und CYP 3A4 metabolisiert. Daraus ergeben sich prinzipiell Interaktionen mit anderen über diese Isoenzyme verstoffwechselten Arzneistoffen. Deswegen wird insbesondere von der Kombination mit Fluconazol abgeraten. Bei der Einnahme von hormonalen Kontrazeptiva wird die zusätzliche Empfängnisverhütung empfohlen.

Es sind klinisch relevante Interaktionen von Bosentan mit folgenden Arzneistoffen bekannt, und die gleichzeitige Anwendung ist deshalb zu vermeiden:

Die Kombination mit Ciclosporin A führt zu einer Halbierung der Ciclosporin-Spiegel und um bis zu 30-fach erhöhten Bosentan-Spiegeln. Der Mechanismus ist derzeit noch nicht geklärt (4, 8). Die Kombination mit Glibenclamid (CYP 3A4-Substrat) geht mit der Gefahr von Hypoglykämien durch erniedrigte Glibenclamid-Spiegel einher. Außerdem werden auch die Bosentan-Konzentrationen erniedrigt. Zudem steigen die Aminotransaminase-Werte, da beide Substanzen additiv eine für die Gallensäure-Ausschleusung verantwortliche Pumpe hemmen. Daten zu anderen Sulfonylharnstoffen liegen derzeit nicht vor (4, 9).

Die Kombination mit Warfarin führte zur Erniedrigung der Plasmaspiegel von Warfarin, die jedoch keine Veränderung des zum Monitoring der Blutgerinnung für Warfarin verwandten International Normalized Ratio (INR) erbrachte und damit klinisch nicht relevant war. Trotzdem sollte der INR-Wert bei der Kombination besonders sorgfältig kontrolliert werden (4, 10). Bei gleichzeitiger Gabe von Simvastatin (CYP 3A4-Substrat) sinken dessen Plasmaspiegel. Deswegen sollten die Cholesterolwerte sorgsam überwacht und eine Dosiserhöhung von Simvastatin in Betracht gezogen werden (4, 11).

Kombination mit Ketoconazol (CYP 3A4-Substrat) führt zu erhöhten Bosentan-Spiegeln, die jedoch keine Dosisanpassung von Bosentan erfordern. Prinzipiell sind ähnliche Interaktionen mit anderen CYP 3A4-Substraten zu erwarten. Vorsicht ist bei CYP 2C9-Poor-Metabolizern geboten, da hier die Bosentan-Spiegel durch mangelnde Nutzung dieses Alternativweges gefährlich ansteigen könnten (4, 12).

Eine Kombination mit Digoxin führt zur Erniedrigung pharmakokinetischer Kenngrößen des Digoxins. Als Mechanismus vermutet man eine Induktion des P-Glykoproteins, das beim Transport des Herzglykosids eine wichtige Rolle spielt (4, 13).

Pharmakokinetik

Für PAH-Patienten liegen keine kinetischen Daten nach peroraler Anwendung vor. Bei schwerer Herzinsuffizienz ist die Bioverfügbarkeit im Steady-state um 30 bis 40 Prozent erhöht. Die Kinetik von Bosentan verhält sich zur Zeitdauer und Dosis der Applikation nicht proportional. Leichte Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh Klasse A) haben keine klinische Relevanz. Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh Klasse B und C) wurden bislang nicht untersucht. Bei schwerer Niereninsuffizienz (ClCR 15 - 30 ml/min) sinken die Bosentan-Plasmakonzentrationen um circa 10 Prozent. Eine Dosisanpassung ist jedoch nicht erforderlich.

Es liegen derzeit keine klinischen Erfahrungen bei dialysepflichtigen Patienten vor. Auf Grund der hohen Plasmaeiweißbindung ist jedoch keine nennenswerten Entfernung von Bosentan aus der systemischen Zirkulation durch Hämodialyse zu erwarten. Einen Überblick über die für die Therapie wichtigen kinetischen Kenngrößen gibt die Tabelle -Datei, 78 kB) (4).

Klinische Prüfung

In eine der beiden Zulassungsstudien (BREATHE 1) wurden 213 Patienten einbezogen, die trotz einer Behandlung mit Antikoagulantien, Vasodilatatoren, Diuretika, Herzglykosiden oder Sauerstoffsupplementierung an einer symptomatischen pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) der WHO-Klassen III und IV litten. Die Probanden erhielten peroral Placebo (69 Patienten) oder 62,5 mg Bosentan zweimal täglich über vier Wochen und anschließend zweimal täglich 125 mg (74 Patienten) oder 250 mg (70 Patienten) Bosentan über mindestens 12 Wochen. Nach 16 Wochen wurde als primärer Endpunkt die Länge der Gehstrecke innerhalb von sechs Minuten bestimmt.

Während man in der gesamten Bosentangruppe eine Verlängerung um durchschnittlich 36 Meter beobachtete, sank die Gehstrecke unter Placebo um 8 Meter. Zu Studienbeginn konnten die Patienten zwischen 150 und 450 Meter weit gehen. Inwieweit die statistisch signifikante Verbesserung der Gehstrecke einen klinisch relevanten Effekt für den einzelnen Patienten mit sich bringt, bleibt offen. Andere Standardtherapien der PAH bessern aber im Mittel die Gehstrecke ebenfalls in ähnlichen Größenordnungen. So konnte inhalatives Iloprost die Sechs-Minuten-Gehstrecke von PAH-Patienten in einer Studie im Mittel um 58,8 Meter verbessern (14). Für die 250-mg-Dosierung fiel das Ergebnis in Bezug auf die Gehstrecke im Vergleich mit Placebo zwar tendenziell besser als bei 125 mg aus, die beiden Dosierungen unterschieden sich untereinander jedoch nicht signifikant.

Die Auswertung sekundärer Zielparameter erbrachte im Hinblick auf eine Verbesserung der Stadieneinteilung nach WHO eine Verbesserung über alle Klassen von 42 Prozent bei den mit Bosentan behandelten im Vergleich zu 30 Prozent bei den mit Placebo behandelten Patienten. Der Verlauf der pulmonalen Drücke wurden nicht dargestellt, obwohl als Einschlusskriterium ein pulmonaler Druck von mindestens 25 mmHg gefordert war.

 

Arzneiprofil Bosentan ist wirksamer Bestandteil des Arzneimittels Tracleer® der Firma Actelion Pharmaceuticals Deutschland GmbH, Munzinger Straße 1, D-79111 Freiburg im Breisgau. Es sind Tabletten mit 62,5 und 125 mg Wirkstoff verfügbar. Als Hilfsstoffe werden für den Tablettenkern verwendet: Maisstärke, vorverkleisterte Stärke, Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A), Povidon K90, Glyceroldibehenat, Magnesiumstearat. Als Hilfsstoffe für den Filmüberzug dienen Hypromellose, Triacetin, Talkum, Titandioxid, Eisenoxidhydrat, Eisen(III)-oxid, Ethylcellulose als wässrige Dispersion (4).

 

Der Dyspnoe-Index (nach Borg) erbrachte für Bosentan eine Verbesserung im Gegensatz zu einer Verschlechterung in der Placebogruppe. Die mittlere Herzfrequenz oder der mittlere arterielle Blutdruck änderte sich nicht. Auch bei den sekundären Zielparametern stellt sich die Frage nach der klinischen Relevanz.

Unter 125 mg Bosentan traten nicht signifikant mehr unerwünschte Arzneimittelwirkungen als unter Placebo auf. Bei einer Dosierung von 250 mg Bosentan stieg jedoch die Zahl der Patienten mit erhöhten Lebertransaminasen deutlich (15).

In der weiteren Zulassungsstudie untersuchte man 32 Patienten, die Antikoagulantien oder Vasodilatatoren einnahmen und unter einer primären oder mit Sklerodermie einhergehende PAH der WHO-Klasse III litten. Sie erhielten entweder Placebo oder zweimal täglich über vier Wochen 62,5 mg Bosentan und anschließend zweimal täglich 125 mg des Wirkstoffs über mindestens 12 Wochen. Primärer Endpunkt war auch hier die sechsminütige Gehstrecke (Einschlusskriterium: zwischen 150 und 500 Meter). Während sich in der Placebogruppe die Gehstrecke im Mittel von 355 auf 340 Meter verschlechterte, konnte in der Bosentangruppe eine Steigerung von 360 auf 437 Meter erreicht werden. Auch Sekundärparameter wurden durch Bosentan positiv beeinflusst: Zum Beispiel sank der mittlere pulmonal-arterielle Blutdruck unter Bosentan; in der Placebogruppe stieg er hingegen an (16).

Inzwischen gibt es bereits erste klinische Untersuchungen zum Einsatz bei Herzinsuffizienz und essenzieller Hypertonie (17 - 19). Beispielsweise konnte Bosentan den diastolischen Blutdruck als primären Zielparameter senken (17).

 

Wertende Zusammenfassung Die Prognose der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) ist schlecht. Die Behandlung ist schwierig und etablierte Therapieoptionen sind rar. Endothelin ist maßgeblich am Pathomechanismus der Symptomatik beteiligt. Bosentan wirkt als dualer kompetitiver Antagonist an Endothelinrezeptoren des Subtyps ETA und ETB. Dadurch wird ein bedeutender, wenn auch nicht der einzige, Pathomechanismus gehemmt. Bosentan ist im Gegensatz zu einigen klinisch angewandten Behandlungsalternativen zur Therapie der PAH auch in Deutschland zugelassen. Auf Grund der peroralen Applikation hat das Medikament Vorteile gegenüber parenteral zu verabreichenden Behandlungsalternativen. In kontrollierten klinischen Studien konnten Symptome und klinische Parameter verbessert werden. Langzeituntersuchungen zur Verbesserung von Morbidität und Mortalität liegen derzeit nicht vor. Die Rate und die Schwere an unerwünschten Arzneimittelwirkungen ist im Vergleich zu Placebo und unter Berücksichtigung der Schwere des Krankheitsbildes gering. Der Anstieg von Aminotransaminasen besonders in höherer Dosierung sollten aber kritisch beobachtet werden. Bosentan stellt eine therapeutisch wertvolle Innovation dar, zumal nur wenige andere Behandlungsalternativen zur Verfügung stehen.

 

Adressen von Ansprechpartnern und Selbsthilfegruppen für PAH

Selbsthilfegruppe für Primäre pulmonale Hypertonie (PPH) e.V.
Geschäftsstelle: Bruno Kopp
Wormser Straße 20
76287 Rheinstetten
Telefon (07242) 72 94
Fax (07242) 95 26 67
E-Mail [email protected]

Spezialisierte Zentren

Justus-Liebig-Universität Gießen
Paul-Meimberg-Straße 5
35392 Gießen
Ansprechpartner: PD Dr. med. Horst Olschewski
Ambulanz für Pulmonale Hypertonie
Telefon (0641) 99 42 53 4
Fax (0641) 99 42 51 9
E-Mail [email protected]

Medizinische Hochschule Hannover
Carl-Nerberg-Straße 1
30625 Hannover
Ansprechpartner: PD Dr. med. Marius Höper
Abteilung Pneumologie
Telefon (0511) 53 23 53 0
Fax (0511) 53 28 53 6
E-Mail [email protected]

Universitätsklinikum Leipzig
Johannisallee 32
04103 Leipzig
Ansprechpartner: Dr. med. Jörg Winkler
Telefon (0391) 97 12 65 5
Fax (0391) 97 12 62 0
E-Mail [email protected]

Klinikum Großhadern
Marchioninistraße 15
81377 München
Ansprechpartner: PD Dr. med. Jürgen Behr
Medizinische Klinik I
Telefon (089) 7095 3073
Fax (089) 7095 8877
E-Mail [email protected]

 

Literatur

  1. Herold, G., et al., Innere Medizin, Eigenverlag, Köln 2001.
  2. Hoeper, M. M.,
  3. Pharmazeutische Stoffliste. 12. Auflage, ABDATA, Eschborn 2001.
  4. Tracleer® Fachinformation. Actelion, Mai 2002.
  5. Dingemanse, J., et al., Influence of food intake and formulation on the pharmacokinetics and metabolism of bosentan, a dual endothelin receptor antagonist. J. Clin. Pharmacol. 42 (2002) 283 - 289.
  6. Mutschler, E., et al.: Arzneimittelwirkungen, 8. Auflage, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart 2001.
  7. N.N., Bosentan (Tracleer®) zur Therapie des Lungenhochdrucks. Arznei-Telegramm 7 (2002) 75.
  8. Binet, I., et al., Renal hemodynamics and pharmacokinetics of bosentan with and without cyclosporine A. Kidney Int. 57 (2000) 224 - 231.
  9. van Giersbergen, P. L., et al., In vivo and in vitro studies exploring the pharmacokinetic interaction between bosentan, a dual endothelin receptor antagonist, and glyburide (INN: glibenclamide). Clin. Pharmacol. Ther. 71 (2002) 253 - 262.
  10. Weber, C., et al., Effect of the endothelin-receptor antagonist bosentan on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of warfarin. J. Clin. Pharmacol. 39 (1999) 847 - 854.
  11. Dingemanse, J., et al., Investigation of the mutual pharmacokinetic interactions between bosentan, a dual endothelin receptor antagonist, and Simvastatin (abstract). Br. J. Clin. Pharmacol. 53 (2002) 547P.
  12. van Giersbergen, P. L., et al. Single- and multiple-dose pharmacokinetics of bosentan and its interaction with ketoconazole. Br. J. Clin. Pharmacol. 53 (2002) 589 - 595.
  13. Weber, C., et al., The effect of bosentan on the pharmacokinetics of digoxin in healthy male subjects. Br. J. Clin. Pharmacol. 47 (1999) 701 - 706.
  14. Olschewski, H., Inhaled iloprost for severe pulmonary hypertension. N. Engl. J. Med. 347 (2002) 322 - 329.
  15. Rubin, L. J., et al., Bosentan therapy for pulmonary arterial hypertension. N. Engl. J. Med. 346 (2002) 896 - 903.
  16. Channick, R. N., et al., Effects of the dual endothelin-receptor antagonist bosentan in patients with pulmonary hypertension: a randomised placebo-controlled study. Lancet 358 (2001) 1119 - 1123.
  17. Krum, H., et al., The effect of an endothelin-receptor antagonist, bosentan, on blood pressure in patients with essential hypertension. Bosentan Hypertension Investigators. N. Engl. J. Med. 338 (1998) 784 - 790.
  18. Ellahham, S.H., et al., Bosentan and the endothelin system in congestive heart failure. Clin. Cardiol. 23 (2000) 803 - 807.
  19. Kiowski, W., et al., Hemodynamic effects of bosentan in patients with chronic heart failure. Heart Fail. Rev. 6 (2001) 325 - 334.

 

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Zentrum für Arzneimittelinformation und Pharmazeutische Praxis (ZAPP) der ABDA
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