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Hoffnung für die Patienten durch neue Medikamente

06.11.2000
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EPILEPSIE

Hoffnung für die Patienten durch neue Medikamente

von Gerd Dannhardt, Mainz

Die Epilepsie, in der Antike als heilige Krankheit, als Ergriffensein von göttlicher Macht charakterisiert, ist die häufigste chronisch rezidivierende Erkrankung des zentralen Nervensystems. Man schätzt, dass etwa 0,3 bis ein Prozent jeder Bevölkerung unter epileptischen Anfällen leiden, das heißt in Deutschland sind zwischen 300.000 und 800.000 Menschen betroffen. Jeder Zehnte erleidet einmal im Leben einen epileptischen Anfall, ohne diesen als solchen zu erkennen oder behandeln zu lassen. Von besonderer Bedeutung - auch für die Bewertung der pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Parameter der Wirkstoffe - ist die Tatsache, dass ein Drittel der Patienten jünger als 16 Jahre ist. Da die Epilepsie auch heute noch häufig als Geisteskrankheit verkannt oder davon nicht abgegrenzt wird, ist die Erkrankung mit vielen sozialen und psychischen Problemen verbunden, die die Patienten zusätzlich belasten.

Die erste Generation der Antiepileptika wurde zwischen Ende des 19. Jahrhunderts und Mitte des 20. Jahrhunderts entwickelt, beginnend mit Kaliumbromid über Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Carbamazepin, Diazepam und Valproinsäure, die in einem früheren Artikel besprochen wurden (1). Neue Wirkstoffe sind nötig, da zwar etwa 70 Prozent aller Epileptiker ausreichend medikamentös eingestellt sind, aber bis zu 30 Prozent nicht anfallsfrei werden. Ein therapierefraktärer Status kann bereits zu Beginn der medikamentösen Behandlung vorliegen oder sich im Verlauf der Dauertherapie entwickeln. Basierend auf diesen Befunden initiierte das National Institute of Health der Vereinigten Staaten 1969 ein Programm zur Entwicklung neuer Antiepileptika unter Einbeziehung von Universitätsinstituten und der pharmazeutischen Industrie, das zu etwa 15000 neuen Wirkstoffen führte. Die bereits zugelassenen oder kurz vor der Zulassung stehenden Stoffe werden hier besprochen (2).

Hirnschäden und ihre Folgen

Ursachen der Epilepsie können Hirnschädigungen, Hirntumoren, Enzephalitiden und Vergiftungen sein. Zwei seltene Formen, die benignen familiären Neugeborenenkrämpfe und die Stirnhirnepilepsie, sind genetisch fixiert. Als Folge der Schädigungen kann es zu einer Instabilität des Membranpotenzials kommen mit einer Erniedrigung der Krampfschwelle und/oder es wird das Gleichgewicht zwischen inhibitorischen Neurotransmittern wie der g -Aminobuttersäure (GABA) und exzitatorischen Neurotransmittern wie Glutamat gestört.

Strategien

Eine Therapiestrategie basiert auf der Blockade spannungsabhängiger Ionenkanäle, wie den Natrium- und Calciumkanälen, die für das Membranpotenzial verantwortlich sind mit dem Ziel, die Krampfschwelle anzuheben. Die Wiederherstellung des gestörten Gleichgewichtes zwischen exzitatorischen und inhibitorischen Neurotransmittern, das heißt eine Verringerung der Konzentration an Glutamat und eine Erhöhung von GABA, bildet die Grundlage für ein weiteres Therapiekonzept.

Während die verfügbaren Arzneistoffe die Krämpfe als Symptome einer Epilepsie behandeln - sie sind also Antikonvulsiva -, fordert man heute Wirkstoffe, die die Entstehung einer Epilepsie verhindern können und damit anti-epileptogen wirken. Diese Antiepileptika, die kausal in das Krankheitsgeschehen eingreifen, sind von den Antikonvulsiva abzugrenzen. Da in Deutschland noch keine Arzneistoffe verfügbar sind, die diese Anforderungen erfüllen, werden beide Begriffe synonym verwendet.

Verbesserung der Therapie

Voraussetzung für eine optimale Therapie sind eine genaue Diagnose der Epilepsieform und Kenntnisse zur Pharmakodynamik und Pharmakokinetik des verwendeten Arzneistoffs. Neben dem Wirkspektrum bezogen auf die unterschiedlichen Epilepsieformen ist besonders die therapeutische Breite, die den Abstand zwischen der minimal effektiven Dosis und der maximal tolerierbaren Dosis charakterisiert, von Bedeutung. Als nachteilig erweist sich bei einigen älteren Antiepileptika die geringe therapeutische Breite, vor allem in Kombination mit anderen Wirkstoffen. Bei einigen der neu entwickelten Antiepileptika ist es gelungen, die therapeutische Breite signifikant zu verbessern und damit die Sicherheit der Therapie zu erhöhen (zum Beispiel bei Tiagabin und Topiramat). Jeder Patient muss individuell an- und ausdosiert werden.

Bei Verwendung neu zugelassener Antiepileptika ist zunächst nur die Add-on-Therapie erlaubt, das heißt der neue Wirkstoff wird additiv zu einem bewährten Antiepileptikum gegeben, das eine Anfallskontrolle gewährleistet. Diese Vorgehensweise wird kontrovers diskutiert, da wegen möglicher Wechselwirkungen der beiden Wirkstoffe, zum Beispiel Verdrängung des einen aus der Plasmaeiweißbindung, nicht eindeutig zwischen der Wirkung des Basismedikaments und der des neuen Antiepileptikums differenziert werden kann (2). Der für eine optimale Wirkung erforderliche Serumspiegel sollte ermittelt (drug level monitoring) und in der Langzeit- beziehungsweise Dauertherapie kontrolliert werden.

Klassifizierung der epileptischen Anfälle

Im epileptische Anfall kommt es zu einer Spontanentladung miteinander vernetzter, übererregbarer Neuronen, die einen Fokus bilden. Nach den Vorschlägen der Kommission zur Klassifizierung von epileptischen Anfällen unterscheidet man zwischen primär generalisierten und fokalen (lokal begrenzten) Anfällen, die auf Grund der starken Erregung sekundär generalisieren können, sowie dem Status epilepticus. Ein primär generalisierter Anfall dauert in der Regel zwischen ein und zwei Minuten und ist gekennzeichnet durch Bewusstlosigkeit, Verkrampfungen der Arme und Beine in der ersten Phase (tonische Phase) sowie sich anschließenden rhythmischen Zuckungen am ganzen Körper (klonische Phase). Vom Status epilepticus spricht man, wenn die Anfälle in so schneller Abfolge auftreten, dass zwischenzeitlich keine Restitution möglich ist. In der Regel ist dies im Abstand von fünf bis zehn Minuten der Fall, und es kommt zu einer Vertiefung des Komas; die Letalität beträgt hier heute noch immer zehn Prozent.

Die häufigste Epilepsieform ist mit etwa 25 Prozent der psychomotorische Anfall, der durch eine Aura eingeleitet wird. Automatismen, die sich in stereotypen Bewegungen der Arme und Beine äußern oder sich in einem ständigen Lecken, Kauen und Schmatzen zeigen, sind typisch (3). Besonders problematisch ist die Therapie von Enzephalopathien des Kleinkinds, zum Beispiel des Lennox-Gastaut- beziehungsweise des West-Syndroms.

Von den Medikamenten der ersten Generation sind Valproinsäure, Carbamazepin und Phenytoin als Antiepileptika der ersten Wahl für unterschiedliche Epilepsieformen in der Mono- und der Add-on-Therapie zu nennen. Im Status epilepticus werden insbesondere Benzodiazepine, Phenobarbital und Phenytoin eingesetzt (4).

Eine intensive Beschäftigung mit der Biosynthese neuronaler Transmitter, deren pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Eigenschaften, ihren Rezeptoren, der Signaltransduktion sowie der Kommunikation neuronaler Zellen untereinander hat seit Ende der achtziger Jahre zu neuen Antiepileptika geführt (5). Der eigentlichen klinischen Wirkung, die sich über die Kommunikation und die Regulation der neuronalen Einheiten sowie Adaptionsvorgänge erklären lässt, sind Veränderungen biochemischer Parameter vorgelagert. Der beobachtete Gesamteffekt resultiert aus einem Synergismus unterschiedlicher Einzeleffekte; die Klassifizierung der einzelnen Arzneistoffe nach dem Wirkmechanismus bezieht sich daher jeweils auf den Regulationskreis, den man hauptsächlich für die Wirkung verantwortlich macht.

Antiepileptika mit Einfluss auf das GABA-erge System

Die enge Beziehung zwischen inhibitorischer und exzitatorischer Neurotransmission wird anhand der Biosynthese von GABA und Glutamat deutlich. Die Glutamatdecarboxylase liefert GABA, die durch die GABA-Transaminase zu Bernsteinsäurehalbaldehyd abgebaut wird. Die Übertragung der Aminofunktion durch eine Transaminase auf Ketoglutarat führt erneut zur Bereitstellung von Glutamat. Die Konzentration an inhibitorischer GABA lässt sich durch eine verstärkte Aktivität der Decarboxylase beziehungsweise eine Inhibierung der GABA-Transaminase erreichen. Eine erhöhte GABA-Konzentration und die Wechselwirkung von GABA auf der postsynaptischen Seite mit dem zugehörigen Rezeptorkomplex erhöht die Frequenz der Kanalöffnung des assoziierten Chloridkanals. Durch den verstärkten Einstrom von Chloridionen in das Neuron resultiert eine Hyperpolarisation und damit eine geringere Erregbarkeit des Neurons.

Die exzitatorische Neurotransmission wird über den N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)-Rezeptorkomplex reguliert, der mit einem nicht-ionenselektiven Kanal assoziiert ist. Liganden, die die Aktivität des NMDA-Rezeptors modulieren, sind neben Glutamat und Glycin Polyamine, Zinkkationen und Moleküle, die sich in den Ionenkanal einlagern. Die Bindungsstelle für Glutamat ist identisch mit der für NMDA; der Ionenkanal ist im Ruhezustand durch ein Magnesiumion versperrt (6).

Modulatoren der GABA-ergen Neurotransmission aus der Gruppe der Antiepileptika der ersten Generation sind Barbiturate, Benzodiazepine und Valproinsäure. Zu den neuen Wirkstoffen gehören Gabapentin, Tiagabin, Topiramat und Vigabatrin.

Gabapentin (Neurontinâ) als spiroanelliertes GABA-Derivat kann wegen seiner im Vergleich zu GABA erhöhten Lipophilie die Blut-Hirnschranke permeieren. Der Transport erfolgt dabei mittels des für L-Aminosäuren vorhandenen Transporters. Trotz der strukturellen Ähnlichkeiten zu GABA besitzt Gabapentin keine direkten GABA-mimetischen Eigenschaften. Die genaue Bedeutung der hohen Affinität zur a2d -Untereinheit des spannungsabhängigen L-Calciumkanals ist noch nicht abschließend geklärt. In vitro moduliert Gabapentin die Aktivität GABA-synthetisierender Systeme, wie zum Beispiel der Glutamatdecarboxylase und der GABA-Transaminase, so dass in Summe die Konzentration von GABA relativ zu Glutamat ansteigt.

Der Wirkstoff besitzt eine mittlere Bioverfügbarkeit, wird metabolisch kaum verändert und nahezu unverändert ausgeschieden. Die Halbwertszeit liegt zwischen fünf und neun Stunden. Gabapentin ist in Deutschland für die Mono- und Add-on-Therapie bei fokalen Anfällen mit und ohne Generalisierung zugelassen; die Substanz wird einschleichend bis zur Erhaltungsdosis gegeben (Tabelle). Im gesamten Wirkspektrum ähnelt Gabapentin dem Carbamazepin, unerwünschte Effekte sind mäßig bis mittelstark ausgeprägt und werden gut toleriert (5, 7, 8).

Dosierung und pharmakokinetische Daten der neuen Antiepileptika

.zugelassene
Anwendung
Erhaltungsdosis
Erwachsene [mg/d]
Erhaltungsdosis Kinder [mg/kg/d]Bioverfüg-
barkeit
Protein-
bindung [%]
Eliminations-
halbwertszeit 7) [h]
Felbamat Add-on 1200-3600 15-45 85 30 18-20 Gabapentin Add-on, Mono 1200-"400 10-30 60 < 5 5 - 9 Lamotrigin Add-on, Mono 200-700 5-15 100 55 24-30 6) Levetiracetam 1) Add-on 1000-3000 1) 100 < 10 6-11 Oxcarbazepin Add-on, Mono 600-2400 30-46 70 4) 40 10-20 6) Fosphenytoin 2) Status epilepticus 5) 5) 100 85-90 0,13-0,28 Tiagabin Add-on 15-70 0,25-1,5 100 95 5-10 Topiramat Add-on 200 - 1000 1-9 90 <15 20-30 Vigabatrin Add-on, Mono
(West-Syndrom) 2000-4000 50-150 60 <5 5-7 Zonisamid 3) Add-on 400-500 1,6-18,2 100 40-60 52-66 1) Zulassung USA, Schweiz (bisher nur Therapie von Erwachsenen), 2) Zulassung USA, 3) Zulassung Japan, Südkorea, 4) aktiver Metabolit 5), Initialdosis: 15 bis 20 mg/kg i.v. (Erw.) mit 150 mg/min Infusionsgeschwindigkeit; 2 bis 3 mg/kg/min für Kinder < 50 kg Erhaltungsdosis (zweimal täglich): 4 bis 7 mg/kg i.m. oder i.v. (Erw.) 150 mg/min Infusionsgeschwindigkeit; 2 bis 3 mg/kg/min für Kinder < 50 kg, 6) Halbwertszeit wird durch andere Antiepileptika beeinflusst, 7) vorwiegend renale Ausscheidung

Tiagabin: Eine Erhöhung der GABA-Konzentration im synaptischen Spalt lässt sich durch die Blockade der Wiederaufnahme von GABA in Gliazellen beziehungsweise in das präsynaptische Axoplasma erzielen. Verschiedene Abkömmlinge der cyclischen b -Aminosäure Nipecotinsäure sind in der Lage, den GABA-Transporter zu inhibieren. Tiagabin (Gabitrilâ) permeiert dank ausreichender Lipophilie die Blut-Hirnschranke und blockiert den Transport von GABA aus dem synaptischen Spalt sowohl zurück in die Gliazellen als auch in neuronale Strukturen. Eine höhere Selektivität wird dabei für den Transport in die Gliazellen beobachtet. Beide Prozesse sind Natrium-abhängig, das heißt pro Molekül GABA werden zwei bis drei Natriumionen transportiert, im Falle der neuronalen Aufnahme erfolgt gleichzeitig ein Gegentransport von Kaliumionen.

Tiagabin ist sehr gut bioverfügbar, wird extensiv metabolisiert und unterliegt einem enterohepatischen Kreislauf. Die Halbwertszeit schwankt zwischen fünf bis zehn Stunden. Es ist in Deutschland für die Add-on-Therapie bei fokalen Anfällen mit und ohne Generalisierung zugelassen. Mit seinem therapeutischen Index > 14 ist es den Antiepileptika der ersten Generation überlegen (9, 10).

Topiramat (Topamaxâ ) besitzt keine strukturelle Beziehung zu den übrigen Antiepileptika, es ist ein Abkömmling der D-Fructose. Die für die Wirksamkeit essenzielle Sulfamat-Gruppierung erinnert an die Sulfonamid-Teilstruktur älterer Antiepileptika, die das Enzym Carboanhydratase hemmen, wie zum Beispiel Sultiam und Acetazolamid. Dieser Effekt ist bei Topiramat allerdings wesentlich weniger ausgeprägt, und man konnte zeigen, dass die Enzymhemmung nicht mit der antiepileptischen Wirkung korreliert. Topiramat verstärkt die inhibitorische Wirkung von GABA durch einen erhöhten Einstrom von Chloridionen in die Neuronen und stabilisiert durch die Blockade spannungsabhängiger Natriumkanäle das Membranpotenzial. Damit wird sowohl die Zahl der pro Anfall ausgelösten Aktionspotenziale als auch die Dauer der neuronalen Entladung reduziert. Zusätzlich verringert Topiramat als Antagonist an einer Untereinheit des Glutamatrezeptors die neuronale Exzitation.

Der Wirkstoff ist sehr gut bioverfügbar und wird nur geringfügig metabolisiert. Die Plasmahalbwertszeit beträgt 20 bis 30 Stunden. In der Add-on-Therapie von fokalen und generalisierten Anfällen dosiert man Topiramat einschleichend in Intervallschritten bis zur Erhaltungsdosis auf, ebenso wird die Medikation ausschleichend beendet. In seinem antiepileptischen Profil ähnelt Topiramat dem Carbamazepin und teilweise Phenytoin. Die Substanz reduziert die Anfallsfrequenz um mindestens 50 Prozent bei 50 Prozent therapierefraktären Patienten. Mit einer therapeutischen Breite > 100 ist Topiramat allen bekannten Antiepileptika im Sinne der Nutzen-Risiko-Abwägung überlegen. Um eine Bildung von Nierensteinen als Folge der Inhibierung der Carboanhydratase auszuschließen, ist eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr bei der Einnahme des Medikaments notwendig (11, 12).

Vigabatrin (Sabrilâ ) ist das Vinylderivat der GABA. Es erhöht die Konzentration von GABA durch die irreversible Blockade des Enzyms GABA-Transaminase, das GABA zu Bernsteinsäure-Semialdehyd abbaut, und verhindert dadurch gleichzeitig die Resynthese von Glutamat. Von den beiden Enantiomeren ist nur die R-Form antiepileptisch wirksam; in seinem pharmakodynamischen Profil wird Vigabatrin mit Carbamazepin verglichen. Die Substanz ist gut bioverfügbar und wird nur geringfügig verstoffwechselt, die Plasmahalbwertszeit schwankt zwischen fünf und sieben Stunden. Die Tagesdosis für fokale und generalisierte Anfälle bei Erwachsenen beträgt 2000 mg, bei Kindern errechnet sich die Dosis nach dem Körpergewicht. Die Dosisfestsetzung muss stets unter Berücksichtigung eines gleichzeitig eingenommenen anderen Antiepileptikums getroffen werden. Daneben ist Vigabatrin für die Monotherapie infantiler Spasmen (West-Syndrom) zugelassen. Wegen möglicher persistierender Gesichtsfeld-Einengungen ist vor Beginn einer Therapie eine augenärztliche Untersuchung erforderlich, die während der Therapie in einem halbjährlichen Turnus zu wiederholen ist (13, 14).

Einfluss auf das glutamaterge System

Antiepileptika der ersten Generation, die mit dem NMDA-Rezeptorkomplex interagieren und deren pharmakologische Wirkung zum Teil damit erklärt wird, sind Phenobarbital und Phenytoin sowie aus der zweiten Generation Felbamat, Lamotrigin und das bereits besprochene Topiramat (Abbildung 2). Eine erhöhte Glutamatfreisetzung, die über spannungsabhängige Natriumkanäle gesteuert wird, induziert bei gleichzeitiger Anwesenheit von Glycin die Öffnung des angeschlossenen Ionenkanals. Es folgt ein Calciumeinstrom in Neuronen, der bei überschießenden Konzentrationen zum Untergang neuronaler Strukturen führen kann. Antagonisten der Glutamat- beziehungsweise Glycinbindungsstelle können den exzessiven Calciumeinstrom verhindern. Blockieren die Wirkstoffe gleichzeitig spannungsabhängige Natriumkanäle, so kann sowohl die Glutamatfreisetzung verringert als auch die Stabilität des Membranpotenzials erhöht werden (6, 15).

Lamotrigin (Lamictalâ) ähnelt strukturell dem antibakteriell wirksamen Trimethoprim und dem Malaria-Prophylaktikum Pyrimethamin. Es blockiert spannungsabhängige Natriumkanäle und verhindert damit die Spontanentladung von Neuronen im Fokus sowie die Freisetzung unphysiologischer Mengen an Glutamat. Die für die Lern- und Gedächtnisleistung erforderliche Menge an Glutamat, deren Bereitstellung über Kaliumkanäle gesteuert wird, beeinflusst Lamotrigin nicht. Da Lamotrigin im Gegensatz zu reinen Natriumkanalblockern bei verschiedenen Formen der kindlichen Epilepsie eingesetzt werden kann, geht man davon aus, dass es auch Calciumkanäle blockiert. Der Arzneistoff ist für die Mono- und Add-on-Therapie refraktärer Epilepsien in Deutschland zugelassen.

Bei sehr guter Bioverfügbarkeit und mittlerer Plasmaeiweißbindung wird die Substanz intensiv metabolisiert und zusammen mit der unveränderten Muttersubstanz vorwiegend renal eliminiert. Die Plasmahalbwertszeit beträgt 24 bis 30 Stunden, in Kombination mit Antiepileptika, die als Enzyminduktoren fungieren, verkürzen sich diese Zeiten. Bei gleichzeitiger Anwendung von Valproinsäure wird die Metabolisierung von Lamotrigin inhibiert; man führt allergische Hautreaktionen, im Extremfall bis hin zum Stevens-Johnson-Syndrom, häufig auf diese Kombination zurück. Diese unerwünschten Wirkungen sind bei Kindern häufiger als bei Erwachsenen anzutreffen. In der Monotherapie ist Lamotrigin besser verträglich als Carbamazepin (16).

Felbamat (Taloxaâ) besitzt eine ausgeprägte antikonvulsive Wirkung. Es wird beim schwer therapierbaren Lennox-Gastaut-Syndrom eingesetzt, das verschiedene Typen generalisierter Anfälle einschließlich Status epilepticus umfasst. Felbamat verringert die Wirkung von Glycin und Glutamat am NMDA-Rezeptorkomplex. Da Felbamat gleichzeitig die GABA-vermittelten Chloridströme verstärkt, wird die Exzitation zugunsten der inhibierenden Wirkung von GABA zurückgedrängt. Durch seine Wechselwirkung mit spannungsabhängigen Natrium- und Calciumkanälen verhindert Felbamat sich wiederholende Aktionspotenziale und damit die Ausbreitung von Anfällen.

Bei sehr guter Bioverfügbarkeit und geringer Plasmaeiweißbindung werden von der applizierten Dosis bis zu 50 Prozent unverändert überwiegend renal ausgeschieden; die Plasmahalbwertszeit schwankt zwischen 18 und 20 Stunden. Auch bei Felbamat wird einschleichend dosiert bis hin zur Erhaltungsdosis, wobei in Abhängigkeit von der Begleitmedikation auch eine Dosisreduktion möglich ist. Auf Grund von Fällen aplastischer Anämie und hepatotoxischen Effekten unmittelbar nach der Zulassung in den USA ist die Anwendung in Deutschland auf die Therapie von refraktären fokalen Epilepsien und ein refraktäres Lennox-Gastaut-Syndrom im Add-on-Verfahren beschränkt, wenn alle anderen relevanten Antiepileptika nicht ausreichend wirken. Felbamat ist also kein Mittel der ersten Wahl zur Therapie von Epilepsien (17, 18).

Einfluss auf Ionenkanäle

Die Spontanentladung miteinander vernetzter Neuronen im Fokus wird über spannungsabhängige Natriumkanäle, die rhythmische Entladung von Neuronen über Calciumkanäle gesteuert. Typische Vertreter aus der ersten Generation der Antiepileptika, die über eine Blockade spannungsabhängiger Natriumkanäle wirken, sind Carbamazepin und Phenytoin. Bei Topiramat, als Vertreter der zweiten Generation, ist dies ein Teilaspekt.

Die Blockade von Calciumkanälen gilt als erfolgreiches Prinzip besonders für die Therapie infantiler Epilepsien. Ethosuximid (erste Generation) und Gabapentin (zweite Generation) sind hier zu nennen.

Oxcarbazepin (Trileptalâ) steht in direkter struktureller und pharmakodynamischer Beziehung zum Carbamazepin. Es ist ein Pro-drug und muss metabolisch in den antikonvulsiv wirkenden 10-Hydroxymetaboliten umgewandelt werden. Durch Blockade spannungsabhängiger Natriumkanäle kommt es zur Stabilisierung des Membranpotenzials, einer Blockade des repetitiven neuronalen Feuerns und einer verringerten Ausbreitung synaptischer Impulse. Daneben diskutiert man die Modulation von Kalium- beziehungsweise Calciumkanälen. Oxcarbazepin inhibiert die Metabolisierung von Phenobarbital und Phenytoin und induziert andererseits Cytochrom P450-Isoenzyme, die für die Biotransformation von oralen Kontrazeptiva und von Dihydropyridin-Calciumantagonisten verantwortlich sind. Bei überwiegend renaler Eliminierung beträgt die Plasmahalbwertszeit zwischen 10 und 20 Stunden. Oxcarbazepin ist zugelassen für die Therapie refraktärer Epilepsien im Add-on-Verfahren und für die Monotherapie. Im Vergleich zu Carbamazepin zeichnet es sich durch eine bessere Verträglichkeit aus und kann damit höher dosiert werden (19).

Antiepileptika mit Zulassung außerhalb Deutschlands

Ein besseres Verständnis für komplexe biochemische Vorgänge und vertiefte Erkenntnisse zu Reaktionen auf molekularer Ebene bilden die Voraussetzung für die Entwicklung neuer Antiepileptika. Wichtige Hinweise zu neuen Konzepten erhält man durch Arzneistoffe, die außerhalb Deutschlands bereits die Zulassung erhalten haben.

Fosphenytoin (Cerebyxâ, Pro-Epanutinâ) wurde mit dem Ziel entwickelt, die bei einer parenteralen Applikation von Phenytoin eventuell auftretenden Komplikationen, zum Beispiel Übelkeit, Venenirritationen, Zellschädigungen oder Muskelnekrose, zu verhindern. Fosphenytoin ist ein Pro-drug, das sowohl bei intravenöser als auch intramuskulärer Anwendung rasch und komplett in Phenytoin überführt wird. Die Wirkung ist identisch mit der von Phenytoin, das heißt es blockiert spannungsabhängige Natriumkanäle. Während 90 Prozent der Patienten bei Phenytoin über Injektionsschmerzen klagen, sind dies bei Fosphenytoin nur neun Prozent; es kommt seltener zu einer Unterbrechung der Infusion, und die Infusionsstelle kann länger beibehalten werden. Auch bei intramuskulärer Anwendung wird Fosphenytoin besser vertragen als Phenytoin. Das Spektrum der übrigen unerwünschten Wirkungen ist identisch mit dem von Phenytoin (5, 20).

Levetiracetam (Keppraâ) ist strukturell eng verwandt mit dem Nootropikum Piracetam. Es erhielt im Dezember 1999 die Zulassung in den Vereinigten Staaten. Der als S-Enantiomer vorliegende Arzneistoff unterscheidet sich in seinem pharmakodynamischen Profil signifikant von den bisher besprochenen Substanzen, da für ihn antikonvulsive und antiepileptogene Wirkungen nachgewiesen wurden. Die Substanz ist sehr gut bioverfügbar, besitzt nur eine geringe Plasmaproteinbindung, und die Beziehung zwischen applizierter Dosis und der Plasmakonzentration ist linear. Rund zwei Drittel des Wirkstoffes werden unverändert renal ausgeschieden, der desaminierte Metabolit ist unwirksam. Die Plasmahalbwertszeit schwankt zwischen sechs und elf Stunden, unerwünschte Wirkungen sind relativ mild und reversibel. Levetiracetam ist für fokale Epilepsien mit und ohne sekundäre Generalisierung in der Mono- und Add-on-Therapie (USA) zugelassen. Bei einer Dosierung von 1000 bis 3000 mg/d ist es ein potentes antiepileptisches Präparat mit großer therapeutischer Breite (21).

Zonisamid (Excegranâ) besitzt wie die älteren Antikonvulsiva Sultiam und Acetazolamid eine Sulfonamid-Gruppierung als pharmakophore Einheit. Zonisamid blockiert spannungsabhängige Natrium- und Calciumkanäle, wobei die letzteren insbesondere für die Therapie epileptischer Episoden im Kindesalter bedeutsam sind. Wie zu erwarten inhibiert es das Enzym Carboanhydratase. Bei sehr guter Bioverfügbarkeit und mittlerer Plasmaproteinbindung wird die Substanz reduktiv zu einem inaktiven Metaboliten biotransformiert, der wie die Muttersubstanz renal eliminiert wird. Sowohl Zonisamid als auch die gebildeten Metaboliten werden sehr langsam ausgeschieden; bei einer Halbwertszeit von 52 bis 66 Stunden kann es zur Kumulation kommen. Der Wirkstoff wird für refraktäre fokale Epilepsien eingesetzt mit einer Ansprechrate bei etwa 40 Prozent der Patienten und einer Reduktion der Krampfhäufigkeit zwischen 20 bis 40 Prozent. Durch ein langsames Aufdosieren können die unerwünschten Effekte reduziert oder verhindert werden.

Arzneistoffe in klinischer oder präklinischer Prüfung

Verschiedene neue Wirkstoffe mit nachgewiesener antiepileptischer Aktivität befinden sich in klinischer oder präklinischer Prüfung. Pregabalin (23) ist ein GABA-Analogon, das die Glutamatdecarboxylase-Aktivität steigert. Remacemid (24) stellt durch die Glycinamid-Teilstruktur die Beziehung zur exzitatorischen Neurotransmission her (nicht kompetitiver NMDA-Antagonist, Blockade von Natriumkanälen). Retigabin (25), ein Carbaminsäureester, potenziert die GABA-Wirkung und blockiert in höheren Dosen Natrium- und Calciumkanäle. Rufinamid (5) beeinflusst spannungsabhängige Natriumkanäle, und Soretolid (5) ist in seinem gesamten Profil dem Carbamazepin vergleichbar.

Echte Novitäten im strukturellen Bereich sind Ganoxolon (5) und Losigamon. Ganoxolon ist ein neuroaktives Steroid der Epalon-Klasse, das allosterisch über eine bisher nicht bekannte Bindungsstelle den GABA-Komplex moduliert. Seine Entwicklung basiert auf Beobachtungen, dass endogene Metaboliten von Progesteron im Tiermodell antikonvulsiv wirken. Ganoxolon besitzt jedoch im Gegensatz zu Progesteron keine Hormonwirkung.

Losigamon (26) resultiert aus einem breit angelegten Screening von Inhaltsstoffen der Wurzeln des Kava-Pfeffers, die vorwiegend sedierend wirken. Durch strukturelle Modifikationen unter Beibehaltung der b -Methoxybutenolid-Einheit wurde Losigamon als das am stärksten antikonvulsiv wirksame Derivat ermittelt. Die Stereoisomeren unterscheiden sich signifikant in ihrer antikonvulsiven Wirkung. Das Threo-Racemat erhöht den Chlorideinstrom in neuronale Zellen, ohne sich an die GABA- oder Benzodiazepin-Bindungsstellen des Rezeptorkomplexes anzulagern. Daneben wird die Reduktion einer Kalium-induzierten Übererregbarkeit beschrieben.

Perspektiven für die medikamentöse Therapie

Die neuen Arzneistoffe vereinen im Idealfall antikonvulsive und antiepileptogene Wirkung. Ihre Entwicklung basiert auf vertieften und verfeinerten Erkenntnissen zu physiologischen und pathophysiologischen Vorgängen auf molekularer Ebene. Die beobachtete Wirkung resultiert aus dem Zusammenspiel der beteiligten Neurotransmitter als Summe unterschiedlicher Einzeleffekte. Auf Grund ihrer höheren Selektivität im pharmakodynamischen Profil, der verbesserten Pharmakokinetik und der größeren therapeutischen Breite bieten die neuen Stoffe die Möglichkeit, ein großes Kollektiv von Epileptikern erfolgreich und sicherer zu therapieren. Die individuelle medikamentöse Einstellung bildet dabei die Grundlage einer optimalen Therapie. Eine bessere Lebensqualität und die Integration der Patienten in die Gesellschaft sind Ziele, die mit der Neu- und Weiterentwicklung von Antiepileptika weiterhin verfolgt werden müssen.

Die Optimierung wird im Falle der GABA-ergen Neurotransmission durch Entwicklung von Liganden mit Selektivität für die a1- bis a6-Untereinheiten des Rezeptors angestrebt. Dadurch kann man eventuell zwischen Sedierung, Amnesie, Anxiolyse, Muskelrelaxation und antikonvulsiver Wirkung diskriminieren. Da sich die GABA-Rezeptorsensitivität über den Phosphorylierungsgrad des Rezeptorproteins regulieren lässt, stellt die Inhibition der dafür verantwortlichen Proteinkinasen ein mögliches neues Wirkprinzip für Medikamente dar, die bei Epilepsie oder Angststörungen eingesetzt werden können.

Entsprechende Überlegungen gelten auf der exzitatorischen Seite für die Subtypen des NMDA-Rezeptorkomplexes. Die Regulationsmechanismen für physiologische Lern- und Gedächtnisleistungen sind von pathologischen Szenarien, zum Beispiel dem Untergang von Neuronen in Zusammenhang mit einem Schlaganfall, der Chorea Huntington und der Epilepsie, abzugrenzen. Die noch nicht verstandenen Wirkmechanismen verschiedener neuer Antiepileptika zeigen deutlich, dass man zunächst die Abläufe auf molekularer Ebene aufklären muss, um auf dieses Basis kausal wirkende Antiepileptika entwickeln zu können.

Literatur

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Anschrift des Verfassers:
Professor Dr. Gerd Dannhardt,
Johannes Gutenberg-Universität,
Fachbereich Chemie und Pharmazie,
Institut für Pharmazie,
Staudinger Weg 5, 55099 Mainz
E-Mail: [email protected]

Einen Vortrag über moderne Antiepileptika hielt Professor Dr. Dannhardt beim diesjährigen Pharmacon-Kongress der Bundesapothekerkammer Anfang Juni in Meran. Top

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E-Mail: [email protected]

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